【7.8.1.1】AKT（PKB）
1. 靶点机制
AKT 属于一类丝氨酸/苏氨酸激酶，又称蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB)， 是经典信号通路 PAM 中的关键分子。PAM 即磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)- AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)信号通路，参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程，是抗肿瘤药物研 发关注的重要信号通路之一。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，有 3 种 亚型:AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有相似的结构，均由氨基末端的 PH 结构域、 中部的激酶结构域(ATP 结合域)和羧基末端的调节结构域组成。AKT 可以通过磷 酸化多种激酶和转录因子等调节细胞功能，如:
- 磷酸化 TSC1/TSC2 复合体(tuberous sclerosis complex)后激活 mTORC(mTOR 复合体)，可激活蛋白翻译，促进细胞生 长;
- AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡;磷酸化 BCL-2 家 族成员 BAD，阻止其与 BCL-XL 结合而启动凋亡;
- AKT 磷酸化转录因子 FOXO1， 抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致核因子 κB(nuclear factor kB， NF-κB)抑制剂降解，增加核转录因子 NF-κB 核转位，激活其靶基因，从而促进细胞 迁移和侵袭等。
关于 AKT 信号通路异常激活的机制，目前认为与 PTEN 突变或缺失、 AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或扩增等可能相关，AKT 信号通路的失调在复发性 卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。
资料来源:Alzahrani AS.PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer:at the bench and bedside[J].Semin Cancer Biol,2019,59:125-132.doi:10.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub 2019 Jul 16. PMID: 31323288.
2. 临床研究申报概况
虽然对于 AKT 信号通路的临床研究已经进行多年，但迄今国内、外都还没有相 应的药品获批上市。已经进入III期临床研究的有罗氏公司旗下基因泰克与 Array BioPharma 公司(已于 2019 年 7 月 30 日被辉瑞公司收购)合作研发的 pan-AKT 抑 制剂帕他色替(Ipatasertib)、阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib，AZD5363) 和礼来公司的恩扎妥林(Enzastaurin)。
目前，AKT 抑制剂在国内开展的临床研究已有 8 项进入III期阶段，主要为国际 多中心临床研究，包括:评估卡匹色替/安慰剂+氟维司群治疗局部晚期或转移性乳 腺癌的疗效和安全性研究;在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中卡匹色替/安慰剂+ 作为一线治疗的研究;比较帕他色替/安慰剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究; 评价恩扎妥林/安慰剂联合 R-CHOP 方案在携带 DGM1 的初治高危弥漫性大 B 细胞 淋巴瘤中的有效性和安全性研究;在初治 DGM1 阳性胶质母细胞瘤中评估恩扎妥林 联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的研究等。值得注意的是，目前帕他色替 联合化疗一线用于激素受体(HR)阳性/三阴性乳腺癌的 2 项III期研究现已终止，终 止原因与未达到预期的目标有关。
除此之外，还有 5 项处于I~II期的临床研究，其中一项Ib 期研究是评价阿 氟色替(Afuresertib)+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中的有效性和安全性的Ib/II期研究;其他研究包括阿氟色替联合 紫杉醇对比紫杉醇单药治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性的II期研究;评价 LAE005(一种 PD-L1 单抗)+阿氟色替+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的I期剂量 递增研究;LAE005+阿氟色替+白蛋白紫杉醇三联或者 LAE005+白蛋白紫杉醇二联 或者阿氟色替+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全 性、有效性的II期研究;评价帕他色替在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药 代动力学研究;卡匹色替用于治疗晚期实体瘤的I期临床研究。
3. 简评
AKT是PAM信号通路的重要成员，对AKT的抑制可能发挥重要的抗肿瘤作用。 现有的临床研究结果提示，存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变或缺失的患者应用AKT 抑制剂治疗可能存在获益。鉴于 AKT 抑制剂具有广阔的研发和应用前景，有可 能成为抗肿瘤治疗的一个热门靶点。
AKT 抑制剂的作用机制较为复杂，影响因素众多。因此，AKT 抑制剂在临床研 究中仍然面临诸多的挑战，包括药物为多靶点抑制、缺少精准选择、生物利用度低、 不良反应重、有效性不足、治疗窗口狭窄等缺点，需要探索更为合适的给药间隔和频 次等问题，未来需要进一步改善和提升这类药物的效能才可能够具有临床应用价值。
参考资料
- 2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述
