【7.8.0.4】BRAF
BRAF基因作为RAF原癌基因家族的成员，位于 RAS基因下游，是 RAS-RAF-MEK激酶通路上的关键成员。在亚洲结直肠癌患者中， BRAF突变率为 5.4%~6.7%[8]。另有研 究显示， BRAF基因突变的转移性结直肠癌患者中， 90%为 BRAF V600E突变 [9]。BRAF突变患者受益于针对 突变患者受益于针对 突变患者受益于针对 BRAF，EGFR及 MEK的联合靶向治疗。
BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，鼠类肉瘤病毒 癌基因同源物 B1)
1. 靶点机制 (图 24)
BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF 家族的成员之一。BRAF 蛋白与 KRAS 蛋白同为 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路中上游调 节因子，使 MEK、ERK 蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变 的 BRAF 蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是 BRAF V600 突变，主要 包括 V600E 和 V600K 突变，引起下游信号活化而致癌。BRAF 突变一般与 EGFR、KRAS 等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。
按照作用靶点的不同，BRAF 抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和 BRAF V600E(单靶 点)特异性抑制剂两类。前者包括索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑 帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 Agerafenib(CEP-32496)等，主要是具有广谱抗血管生成 作用，同时对于包括 BRAF 在内的多种激酶存在一定抑制作用，不在此介绍。特异性 BRAF V600E(单靶点)抑制剂，如维莫非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈非尼(Encorafenib)等，对 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主 要获批用于治疗恶性黑色素瘤。另外，达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼(Trametinib) 用于 BRAF V600E 突变的肺癌患者。
2. 临床研究申报概况
在 2022 年度国内首次公布的关于 BRAF 单靶点或多靶点抑制剂的临床研究共 10 项。 其中包括 5 项关于多靶点 BRAF 抑制剂瑞戈非尼的 BE 试验，并已完成 3 项。4 项关于单 靶点 BRAF V600E 抑制剂 HLX208 治疗 BRAF V600E 突变晚期非小细胞肺癌、实体瘤和结直肠癌的I/II期临床研究。最后 1 项是 BRAF 特异性抑制剂 ABM-1310 在 BRAF V600 突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性的I期、开 放性、多中心、剂量递增和扩展研究。而以往相关的临床研究也有部分在 2022 年度完成 了。对于多靶点 BRAF 抑制剂，如 1 项评估瑞戈非尼在不可切除的肝细胞癌患者中的安 全性和有效性的观察性研究已完成，数据有待公布。而对于单靶点 BRAF 抑制剂，如 1 项 II期临床研究显示达拉非尼联合曲美替尼在 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者中有着不错 的疗效。1 项关于康奈非尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期转移性实体瘤患者的安全性的I 期研究已完成，数据有待公布。此外，鉴于达拉非尼联合曲美替尼在晚期 NSCLC 患者中 的治疗疗效，其联合疗法已经获得 NMPA 的批准用于 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 患 者的治疗。
资料来源:Dankner M,Rose Aan,Rajkumar S,et al.Classifying BRAFalterations in cancer:new rational therapeutic strategies for actionable mutations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388- 018-0171-x.Epub 2018 Mar 15.PMID:29540830.
3. 简评
BRAF 作为抗肿瘤治疗中一个热门的靶点，随着新一代的 BRAF 抑制剂陆续登场(如 PLX-8394、HLX208 等)，目前已有数十项相关临床研究正在进行中，但其中I/II期临床 研究居多，III期临床研究仍然较少且结果未知。虽然一些研究显示一些 BRAF 抑制剂联 合其他的靶点抑制剂(如 MEK 抑制剂、PD-L1 抑制剂等)对非小细胞肺癌、肝细胞癌、 结直肠癌患者有着不错的疗效，但总体来说，不管是单靶点或是多靶点 BRAF 抑制剂的 疗效都有待更多的III期临床研究去证实，而目前正在进行的相关III期临床研究结果仍值 得期待。
参考资料
- 晚期结直肠癌新药临床试验设计指导原则
