【1.6.2.2】白细胞介素Interleukin（IL15）

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ImmunityBio宣布，美国FDA授予IL-15激动剂N-803突破性疗法称号。其与卡介苗联用，用于治疗此前对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌。

一、IL15

IL15应用于肿瘤的治疗并不是一个新的概念，早在2008年NCI发表“Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers’一文中，便将IL15与PD-1/PD-L1抗体描述为潜在治疗肿瘤的12种免疫治疗药物。

但是天然的IL15存在半衰期短以及单体生物活性较低的特点，限制了其应用。这也和IL15的信号转导机制息息相关。IL15与IL2属于同一家族，IL15与IL2受体拥有相同的β和γ链，拥有各自独特的α受体部分，分别为IL15Rα (CD215)以及IL2Rα (CD25) 。IL15Rα独立于其IL15Rβ和γ链，通常表达于抗原提呈细胞能够特异性结合IL-15并与周围效应NK细胞和T细胞上的IL-15Rβ-γ链形成免疫突触结构，激活NK/T细胞的JAK/STAT等通路发挥作用。所以IL15-IL15Rα复合物的形成是其发挥活性功能的关键。

IL-15是T细胞生长因子，类似于IL-2。临床前数据压倒性地表明 IL-15 可能在癌症疫苗和过继 T 细胞方案中发挥极其重要的作用。

  • 与 IL-2 不同，IL-15 抑制抗原诱导的 T 细胞死亡，而 IL-2 促进抗原诱导的细胞死亡。
  • IL-15 由 DC、巨噬细胞和基质细胞产生，而不是 T 细胞。它作用于 CD8 + T 细胞、CD4 + T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞。它使用独特的 IL-15Rα 链，但共享 IL-2R 的 β 和 γ 链。

IL-15 是维持 CD8 +记忆细胞和 NK 细胞发育所必需的。在疫苗中，它促进寿命更长、亲和力更高的 CD8 + T 细胞的诱导，可以非常有效地杀死肿瘤细胞。

Greenberg 的小组 ( 22 ) 表明 IL-15 可以逆转 T 细胞无反应性。Palucka 的小组 ( 14 ) 证明 IL-15 促进单核细胞衍生的 DC 的体外分化，DC 是 CD8 + T 细胞的有效诱导剂。Berzofsky 实验室未发表的数据表明，IL-15 可以克服 CD4 +T 细胞有助于细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 诱导。来自 Khleif 和 Pavlakis 以及 Felber 的未发表数据表明，表达 IL-15 的质粒可以通过瘤内注射或流体动力学递送诱导小鼠肿瘤消退。没有可用的临床数据。

二、 IL-15 的预期用途包括

  1. 作为疫苗佐剂以诱导寿命更长、亲和力更高、更有效的 CD8 + T 细胞，单一药剂以克服 T 细胞无反应性，
  2. 作为 T 细胞生长因子与过继性 T 细胞免疫疗法结合使用，代替 IL-2
  3. 将 DC 前体诱导成朗格汉斯样 DC，用于基于 DC 的疫苗，
  4. 肿瘤内或全身细胞因子治疗癌症。

三、 重组和工程化白介素

与IL-2相比，IL-15不会导致Treg细胞的扩增，同时具有类似的免疫刺激特性。

ALT-803 是另一种包含IL-15 突变体（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白，已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性。在第一个人类I期试验（NCT01885897）中，ALT-803 治疗具有良好的耐受性，但19%的血液恶性肿瘤患者观察到临床反应。最近进行了另一个剂量递增 I 期试验，评估 ALT-803联合 nivolumab 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未记录剂量限制性毒性，21 名患者中有 6 名获得客观响应。正在进行第二阶段患者的连续招募。

BJ-001 是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性 IL-15 融合蛋白。其设计不仅克服了重组 IL-15半衰期短的缺点，更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5 和αvβ6 整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。

其它的IL-15变体临床试验情况如下表所示：

在结构设计上，通过加入Fc片段来延长半衰期解决第一个问题；其次通过IL15 N72D位点的突变增加了其本身的生物活性再与IL15Rα胞外的sushi domain（66个氨基酸）共价结合形成IL15-IL15Rα复合物，解决其单体活性过低的缺陷。

恒瑞医药和博际生物是国内IL15的头部玩家，恒瑞的IL15已于2018年获准在国内展开临床，博际生物IL15已于今年8月获FDA批准进入临床。

两家公司IL15的分子设计上与N-803的思路是一致的，主要还是解决半衰期和生物活性的问题。

博际生物的IL15（BJ-001），由RGD肽、IL15Ra-IL15复合物以及IgG1-Fc组成，相比较N-803的设计上，多了RGD肽。其设计的思路是，通过RGD肽靶向肿瘤细胞以及肿瘤相关血管生成的内皮细胞过表达的αvβ intergrin特异性配体以此达到靶向性的功能。

而恒瑞医药的IL15(SHR-1501)与N-803的设计也较为相似，主体结构皆为IL15Ra-IL15复合物融合IgG1-Fc。不同的是其IL15Ra胞外的sushi domain为73个氨基酸），另外通过IL15的L52C突变以及IL15Rα的S40C突变组合引入额外二硫键增加IL15-IL15Rα复合物稳定性。

四、过继性细胞疗法的补充

临床前研究表明，NKT细胞IL-15的表达导致耗竭标志物表达降低，体内持续性增强，肿瘤部位定位增强，肿瘤控制能力提高。在CAR-T细胞中，膜结合IL-15导致T记忆干细胞的丰富性增加，且持续时间长，对CD19+白血病有很好的作用。正在进行的临床试验将工程化IL-15导入CAR-T细胞和CAR NKT细胞中，中期分析显示，表达IL-15的抗GD2 CAR NKT细胞对3例难治性的神经母细胞瘤患儿无剂量限制毒性，肿瘤部位显示CAR NKT细胞存在，一名患者获得骨转移病变的消退。

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1. 靶点机制(图 46)

IL-15 是一种 T 细胞生长因子。IL-15 对 T 细胞具有化学趋化作用，循环的淋巴细胞 归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进 T 细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒 性 T 细胞;IL-15 除能够促进记忆性 CD8+T 细胞的产生，而且在维持体内记忆性 CD8+T 细胞的数目上也起着至关重要的作用;IL-15 在 NK 细胞的活化与增殖中也起着重要作用， 在过表达 IL-15 的小鼠体内，NK 细胞的数目则明显增加，并能增强免疫反应。此外，IL- 15 在树突状细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15 能够促进 树突状细胞 表达共刺激因子及 IFN-γ，提高树突状细胞活化 CD8+T 细胞及 NK 细胞的能力，IL-15 的 抗肿瘤效应主要是通过促进 CD8+T 细胞和 NK 细胞的增殖及活化。在多种实验动物肿瘤 模型，包括 LA795 肺腺癌、黑素瘤(B16，B78-H1)、MC38 结肠癌、肝癌和淋巴瘤中， 利用 IL-15 治疗均可以促进肿瘤消退，减少肿瘤转移，提高存活率。

资料来源:MishraA,SullivanL,CaligiuriMA,etal.Molecularpathways:interleukin-15signalinginhealthand in cancer[J].Clinical Cancer Research,2014,20(8):2044-2050.

2. 临床研究申报概况

国际上已于数年前开始靶向 IL-15 或 IL-15RA 的药物临床试验。2019 年 12 月，美国 FDA 授予 ImmunityBio 的 IL-15 超级激动剂 Anktiva(N-803/ALT803)突破性疗法认定和 快速通道指定。2022 年 7 月，FDA 已受理 Anktiva 的生物制品许可申请(BLA)，用于治 疗卡介苗(BCG)无反应的非肌层浸润性膀胱癌原位癌患者。2021 年 1 月，Bioniz Therapeutics 的新型免疫调节剂 BNZ-1(IL-2、IL-9 和 IL-15 选择性抑制剂)，其II期临床 结果的得到 FDA 的积极反馈，相应III期试验正在设计与启动。此前 BNZ-1 已获得 FDA 及欧盟委员会治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤孤儿药资格认定。国外其他新药的最新研究，如 SOTIO 的 IL-15 超级激动剂 SOT101 与 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联用治疗实体瘤的II期 临床试验(NCT05256381)，Neoleukin 的针对 IL-2 和 IL-15 的新型细胞因子受体激动剂 NL-201 单药或联合帕博利珠单抗治疗实体瘤的I期临床试验(NCT04659629)，Nektar Therapeutics 的 IL-15 受体激动剂 NKTR-255 联合 CAR-T 细胞治疗大 B 细胞淋巴瘤的II~ III期临床试验(NCT05664217)，Obsidian Therapeutics 的具有可调控膜结合 IL-15 装甲的 肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)cytoTIL15(OBX-115)治疗转移性 黑色素瘤研究拟进入临床阶段，可见国际上已掀起对该靶点的研究热潮。

图片来源:Mishra A,Sullivan L,Caligiuri MA.Molecular pathways:interleukin-15 signaling in health and in cancer[J].Clin Cancer Res,2014,20(8):2044-2050.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3603.

目前国内暂无相关药物上市，但近年来，许多企业已经关注到了此靶点，设计并启动 了相关的药物临床试验，如恒瑞医药的 IL-15 融合蛋白 SHR-1501、博际生物的肿瘤靶向 性 IL-15 融合蛋白 BJ-001、复诺健的新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒 VG161 (同时携带 IL12、IL15/15RA 和 PD-L1 阻断肽的基因)等药物投入了临床研究。

现国内已登记的 IL-15 或 IL-15RA 靶向药临床试验约 11 项。其中，今年新登记及公示 的共 5 项(2 项I期国内试验、2 项 I/II期国内试验、1 项II期国际多中心试验)，如赛诺菲 的 IL-2 靶向药物 SAR444245(THOR-707)，与 IL-2Rα低亲和力、IL-2/15 Rβγ天然亲和 力，其联合其他抗癌疗法治疗晚期和转移性胃肠癌患者临床获益的II期国际多中心试验已 完成招募;恒瑞医药 SHR-1501 单药或联合卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗膀胱癌的剂量递 增和剂量拓展的I/II期临床研究;奥赛康的重组人 IL-15 前药-Fc 融合蛋白 ASKG315 治疗 实体瘤的安全性、耐受性、人体药代动力学特征I期临床研究。新增的两种溶瘤病毒临床 试验:复诺健的 VG161 与纳武利尤单抗联合治疗晚期胃癌的Ib/IIa 期临床试验进行中; 复诺健的重组人 IL-12/15 单纯疱疹I型双调控溶瘤病毒 VG2025 治疗晚期实体瘤的I期临 床试验已开始招募受试者。

此前已登记及公示的共 6 项(5 项I期国内试验，1 项II期国内试验)。包括 VG161 治疗晚期恶性肿瘤、晚期原发性肝癌的I期临床试验;SHR-1501 治疗晚期恶性肿瘤的I 期临床试验;BJ-001 治疗晚期实体瘤的I期临床试验。另有 3 家国内药企也已开展单剂 量重组人白介素 15(rhIL-15)在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和免 疫原性研究和联合治疗的探索。

3. 简评

当前靶向 IL-15 或 IL-15RA 的药物研发，主攻实体瘤和感染性疾病领域，部分国外团 队已在临床试验中取得突破性进展，国内头部药企也在迎头赶上。目前，单药 IL-15 的临 床前研究结果较好，但在临床试验中单独使用 IL-15 机制药物疗效有限。近年，国内外多 项临床试验已开始探索应用 IL-15 联合其他药物及疗法(如放化疗、CAR-T 细胞治疗、 TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes, 肿瘤浸润淋巴细胞)疗法、肿瘤靶向单克隆抗体、免 疫检查点抑制剂和卡介苗等)治疗晚期恶性肿瘤，这些潜在协同作用的结果值得期待，药 物及疗法的组合将为抗肿瘤临床实践带来新的希望。

参考资料

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