【5】病例对照研究

一、前言

日本电影《典子》

一个艺术家的成长经历，一个失去双臂的姑娘自强不息的故事。

• 导演: 松山善三
• 主演: 辻典子，渡边美佐子，三上宽
• 上映年度:1981年

反应停与短肢畸形之间存在因果关系吗?

Individual-Based Approach: Cases

个体思维(一维空间):发病人数

Numerator(分子) ：4人患病

Population-Based Approach:Incidence Rate

群体思维(二维空间):发生率

Causality: Relative Risk因果思维(三维空间):相对危险度

Causality: Relative Risk 因果关系的流行病学表达:相对危险度

1963年，Weicker H等报告了他们的一项回顾性研究。他们调查了200个病例的母亲和300个健康婴儿的母亲，发现病例的母亲年龄比对照者的母亲年龄大。病例死亡率增高，有较多的流产与死产。病例者母亲是医师、教师和工程师等比对照者为多。在分析病因方面，排除了放射线、避孕药、堕胎药、去污剂等因素，只有反应停有意义。

病例对照研究
Case-control study
Source: Weicker H et al (1962): Dtsch med Wschr. 87:1593

二、定义

定义: 在疾病发生之后，以现在患有该病的病人为一组(病例组)，以未患该病但其它条件与病人相同的人为另一组(对照组)，通过询问、体检化验或复查病史，搜集既往各种可疑致病因素的暴露史，测量并比较两组对各种因素的暴露比例，经统计学检验若判为有意义，则可认为 因素与疾病间存在着统计学关联，在估计各种偏性对研究结果的影响之 后，再借助病因推断技术，推断出危险因素，而达到探索和检验病因假说的目的。

暴露 (exposure) 的定义

• 指研究对象曾经

1. 接触过某些因素:物理因素、化学物质、生物因素
2. 具备某些特征:人口学特征、遗传
3. 处于某种状态:心理、精神

暴露因素可以是有害的，也可以是有益的。暴露因素也叫研究变量。

病例对照研究示意图

病例对照研究实例：

用途：

• 探索病因——筛选危险因素
• 检验假说

三、病例对照研究的主要实施步骤

主要实施步骤：

• 明确研究目的
• 确定研究对象
• 收集资料
• 偏倚(Bias)及其控制
• 资料整理与分析
• 结果的解释

3.1 明确研究目的

病例对照研究可用于检验暴露和疾病之间的联系。

3.2 确定研究对象

• 病例与对照的选择(单独章节)
• 样本量的计算(单独章节)

3.3 收集资料

选择研究因素

• 根据研究目的确定研究变量
• 每个变量均需明确定义 公共卫生学院

资料来源：

• 问卷
• 记录
• 测量

3.4 资料整理与分析

(一)整理:再核查 分组、归纳，或编码、入机

(二)分析

1. 描述性分析:描述一般特征 均衡性检验
2. 推断性分析:

3.5 推断性分析思路

整理四格表

病例对照研究资料整理表

-	病例	对照	合计
有暴露	a	b	a+b=n1
无暴露	c	d	c+d=n0
合计	a+c=m1	b+d=m0	n

• 检验两组暴露率是否有统计学差异
• 计算关联强度(比值比，OR)
• 计算关联强度的可信区间
• 分层分析
• 剂量反应关系分析

3.6 偏倚 (Bias) 及其控制

在流行病学研究过程中，由于人为原因使所得结果与 真实情况存在系统误差，即偏倚。一般有三类偏倚

• 选择偏倚 (selection bias)
• 信息偏倚 (information bias)
• 混杂偏倚 (confounding bias)

3.7 结果的解释:

• 偏性的作用
• 机会的作用
• 因果关系推断

小结

优点: 省钱、快速、筛检多种因素、适于罕见病

缺点: 偏性、暴露与疾病的时间顺序难判断、不能估计率

四、病例与对照的选择

病例与对照选择的基本原则:

• 代表性
• 可比性

选择方法:

• 抽样
• 匹配

病例的选择：

定义:内、外部特征的限定

• 对疾病的规定: 采用国际或国内统一的诊断标准。
• 对病例其他特征的规定: 如性别、年龄、民族等。

类型：

• 新发病例
• 回忆偏倚小
• 代表性好
• 容易合作
• 被调查因素改变少
• 现患病例
• 死亡病例

来源：

• 医院: hospital-based case control study
• 比较合作
• 资料易得到且比较可靠
• 与对照的可比性好
• 代表性差
• 社区人群:community-based case control study
• 代表性好
• 工作开展比较困难
• 耗费人力物力

对照的选择

定义: 理想的对照应当从源人群中抽取，代表的是整个源人群 (source population)。

类型：

• 不匹配 (无条件):成组对照
• 匹 配 (有条件)
• 频数匹配(成组匹配)
• 个体匹配(1:1 配对 / 1:M 配比)

匹配：

• 匹配 (matching) 定义
• 匹配原则
• 匹配因素确定:最常见的因素
• 混杂因素
• 复合变量
• 年龄、性别最常见
• 匹配过头 (overmatching)

来源：

• 医院: 医院中患有其他疾病的病人
• 人群: 研究的总体人群或抽样人群
• 特殊: 亲属、邻居、同事、同学等

以社区为基础的和以医院为基础的病例对照研究各自的相对优点

以社区为基础的病例对照研究	以医院为基础的病例对照研究
可以较好地确定源人群	研究对象的可及性好
容易保证病例和对照来自于同一源人群	研究对象更易合作
对照的暴露史更可能反映病例源人群的暴露情况	比较容易从医疗记录和生物标本收集暴露信息

六、病例对照研究样本量的计算

决定样本大小的四个条件：

• Po :一般(对照)人群中所研究因素的暴露率
• OR:相对危险度
• 𝜶 :I型错误，显著性水平，5%
• 𝜷:II型错误，把握度(1-𝜷)，80%

计算方法: 公式法或查表法

样本量的计算的工具：

• EpiCalc 2000
• NCSS-PASS

非匹配设计:病例数与对照数相等

拟进行一项非匹配设计的病例对照研究，探讨服用某种药物与白血病的关系。预期服药者发生白血病的相对危险度为2.0，人群中 的服药率约为20%，设 𝜶=0.05(双侧)，𝜷 =0.10，估计样本含量。

1:1 匹配设计

拟进行一项1:1匹配设计的病例对照研究，研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设 𝜶=0.05(双侧)，𝜷 =0.10，对照组暴露比例为p0=0.3，估计的RR=2，估计样本含量。

• 估计的样本含量并非绝对精确的数值，仅供参考
• 样本量不是越大越好
• 病例组和对照组样本量相等时效率最高

七、推断性分析类型

7.1 不匹配不分层资料的分析

-	病例	对照	合计
有暴露	a	b	a+b=n1
无暴露	c	d	c+d=n0
合计	a+c=m1	b+d=m0	n

• 检验两组暴露率是否有差异，用χ2检验
• 用途:考察暴露与疾病有无统计学关联

$$ χ^{2} = \frac{(ad-bc)^{2}n}{n1n0m1m0} $$

$$ χ^{2} = \frac{(𝟏𝟐×𝟖𝟖−𝟑𝟖×𝟐)^{2}×𝟏𝟒𝟎 }{𝟏𝟒×𝟏𝟐𝟔×𝟓𝟎×𝟗𝟎} = 16.94 >10.83 𝟏𝟒×𝟏𝟐𝟔×𝟓𝟎×𝟗𝟎 $$ P<0.001 ,结论为拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学意义。

计算关联强度:考察关联强度的大小

相对危险度 (Relative Risk, RR):即暴露组发病率与非暴露组发病率之比

 RR = I1 / I0

比值比 (Odds Ratio,OR):病例对照研究中常常得不到发病率，因此只能用 RR的估计值 OR值来考察关联强度的大小

比值:某事件发生概率与不发生概率之比

• 暴露组患病比值 (a/𝒏𝟏)/(b/𝒏𝟏) = 𝒂/𝒃
• 非暴露组患病比值 (𝒄/𝒅)/(𝒅/𝒏𝟎) = c/d

—比值比: 𝐎𝐑 = (𝒂/𝒃)/(𝒄/𝒅) = 𝒂𝒅/𝒃𝒄

OR数值的意义:

• OR=1 暴露与疾病无关联
• OR > 1 暴露与疾病正关联,危险作用
• OR < 1 暴露与疾病负关联,保护作用

𝑶𝑹 = (𝟏𝟐×𝟖𝟖)/(𝟐×𝟑𝟖) = 𝟏𝟑.𝟗

OR的95%可信区间:2.8-131.2

即:有服用反应停史的母亲生育短肢畸形儿的风险，是没有服用反应停史的母亲的13.9倍!

7.2 匹配资料的分析

匹配资料(1:1配对资料)

χ2检验McNemar公式：

$$ χ^{2} = \frac{(b-c)^{2}}{b+c} $$

矫正公式： $$ χ^{2} = \frac{(|b-c|-1)^{2}}{b+c} $$

比值比： OR= c/b

7.3 偏倚 (Bias)

偏倚的流行病学定义:

在流行病学研究过程中，由于人为原因使所得结果与真实情况存在系统误差，即偏倚。

“Any systemic error in design, conduct or analysis of a study that results in a mistaken estimate of an exposure’s effects on the risk of disease. ”

Schlesselman JJ. Case-control studies: design, conduct, and analysis.Oxford University Press, New York; 1982.

偏倚的三种类型:

• 选择偏倚 (selection bias)
• 信息偏倚 (information bias)
• 混杂偏倚 (confounding bias)

选择偏倚

1.来源:选择偏倚是指研究设计阶段，选择研究对象的方法有问题，使入选者与落选者在某些特征上具有系统差异。

2.影响:降低研究的外部真实性

3.常见类型:

• 入院率偏倚 (admission rate bias/ Berkson bias)
• 存活病例偏倚 (prevalence-incidence bias/ Neyman bias)
• 检出征侯偏倚 (detection signal bias)
• 时间效应偏倚 (time effect bias)
• 其他:无应答偏倚、选择性转诊偏倚

Berkson bias:当利用医院病人作为病例和对照时，由于入 院率的不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。

Neyman bias:从现患病例得到的很多信息可能只与存活有 公共卫生学院 关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的 病因作用。另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯， 从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或 缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病关 联误差。

信息偏倚

1.定义:信息偏倚是指收集资料阶段，测量暴露或结局的方法 有缺陷，使各比较组间产生系统差异 。

由于流行病学的暴露或疾病多为分类测量，所以信息 偏倚又称错误分类偏倚(misclassification bias)。

影响:降低研究的内部真实性

2.常见类型:

• 回忆偏倚 (recall bias):是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的 差异所导致的系统误差。
• 调查偏倚:可来源于调查对象和调查者双方。由于病例与对照的调查环境与条件不 同;调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题所导致。

混杂偏倚

1.定义:研究暴露与疾病的因果关系时，混入外部因素，该外部因素与疾病和暴露都有一定的关联，此外部因素即为混杂因素。由于混杂因素的存在，影响了暴露与疾病间的关联强度，由此带来混杂偏倚。

2.判断混杂因子的必要条件 :

• 必须是所研究疾病的独立危险因子;
• 必须与研究因素(暴露因素)有关;
• 不是研究因素与研究疾病因果链上的中间变量。

例如： 年龄，吸烟，肺癌

偏倚的控制

1.选择偏倚 (selection bias)

控制措施:

• 充分了解、掌握研究中可能出现的各种选择偏倚
• 严格掌握研究对象的纳入与排除标准
• 应随机选取、多医院选取、用新发病例等

2.信息偏倚 (information bias)

控制措施:

• 选择不易为人们忘记的重要指标做调查
• 重视问卷的提问方式和调查技术、培训、一致性调查等。

3.混杂偏倚 (confounding bias)

控制措施:

• 设计阶段:
• 限制:制定恰当的入选和排除标准
• 匹配:按主要的混杂因子匹配
• 分析阶段:分层分析、多元模型、倾向评分法 (Propensity scores)

八、病因与因果推断

8.1 病因

流行病学：是研究人群中疾病与健康状况的分 布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。

研究病因的重要性：

• 个体采取预防措施的基础
• 社会干预行动的基础
• 有助于了解疾病发生发展的机制

因果观的发展：

• 决定论因果观
• 一定的原因 –》必然导致–》 一定的结果
• 概率论因果观
• 原因是使结果发生概率升高的事件或特征
• 一定的原因 –》可能而不是必然 –》一定的结果

现代流行病学的病因定义：

那些能使人群发病概率升高的因素，就认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。 ——Lilienfeld

• 流行病学层次的病因一般称为危 险因素(risk factor)
• 它的含义就是使疾病发生概率或 风险 (risk) 升高的因素。
• 概率论因果观

充分病因和必要病因：

• 充分病因(sufficient cause) 指有某个或某些病因存在，必定(概率为100%)导致相应疾病发生。
• 必要病因(necessary cause) 指有某疾病发生，以前必定(概率为100%) 有相应某个或某些病因存在。

充分病因和必要病因存在局限性，我们应当放弃对充分病因和必要病因的追求，而对病因的 充分性和必要性进行概率测量 。

病因的分类

• 宿主病因
  • 先天因素:基因、染色体、性别
  • 后天因素:年龄、发育、营养状态、体格等等
• 环境病因
• 生物因素:病原体、感染动物、媒介昆虫
• 化学因素:营养素、化学药品、重金属
• 物理因素:气象、地理、大气污染
• 社会因素:人口、经济、家庭、嗜好兴趣

8.2 病因模型

理解不同的病因模型:

• 生态学模型
• 疾病因素模型
• 病因网模型

生态学模型

疾病因素模型

病因网模型

因果联接方式

8.3 因果推断的方法和步骤

8.3.1 因果推断的方法

8.3.2 因果推断的步骤

8.3.3 不同研究方法因果推断的论证强度

设计类型	性质	可行性	论证强度
横断面研究	断面性	好	弱
病例对照研究	回顾性	好	中
队列研究	前瞻性	较好	次强
实验研究	前瞻性	差	强

8.3.4 因果推断的过程

8.4 常用的因果推断标准

rules by which to judge of causes and effects” ——David Hume

8.4.1 现代因果推断标准的发展

提出者	年份	条数	标准
美国“吸烟 与健康报告”委员会	1964	5	1 关联的时间顺序;2 关联的强度;3 关联的特异性;4 关联的一致性或可重复性;5 关联的连贯性或合理性
Hill	1965	8	在上述标准基础上增加了3条: 1 剂量反应关系;2 生物学可能性(与上述5雷同) 3 实验证据
苏德隆	1980	8	基本同Hill标准 1 将“关联的连贯性”和“生物学可能性”合并 2 增加“分布一致性”
Lilienfeld	1994	7	基本同Hill标准1 将“关联的连贯性”和 “生物学可能性”合并

8.4.2 常用的因果推断标准

1. 关联的时间顺序 2.关联的强度

• 一般而言，关联的强度越大，该关联 为因果关联的可能性就越大 OR、RR

3. 关联的可重复性

• 不同人群、不同地区、不同时间

4. 关联的合理性

• 符合现有的理论知识

5. 实验研究的证据

8.4.3 因果推断的例子

吸烟 ==> 肺癌

• 吸烟是否发生在肺癌之前?
• 吸烟和肺癌的关联程度有多强?
• 吸烟和肺癌的关联是否可以重复观察到?
• 有没有生物学机制可以解释吸烟和肺癌的关联?
• 有没有实验研究的证据可以证明这种关联?

参考资料：

北京大学公共卫生学院 詹思延老师的 《流行病学绪论》 课件