【9.2】医学研究的统计学设计
一、研究设计的基本要素
一、研究假说
科学研究的假说:根据已有知识作出假定性的说明和推断，有待研究予以验证。
例如，关于初次分娩的主动管理政策的假说:
- 可减少剖腹产的比例;
- 可减少延长分娩时间的比例;
- 并不影响产妇对分娩过程的满意度。
二、研究对象
- “Eligibility criteria”: 年龄、性别、临床诊断、病情… *“Exclusion criteria”:常为保障病人安全。例如，一项有关HIV感染的临床治疗研究。
- 纳入标准:符合HIV治疗指导原则;年满18岁的成年人;开始治疗时BMI <18.5。
- 排除标准:怀孕期和哺乳期的妇女。
三、研究因素
影响结局的内外因素
3.1 研究因素:
- 实验性研究，施加于研究对象的外界干预，也称为处理 (treatment)因素
- 观察性研究，因素是自然存在的，如暴露 (exposure) 因素、危险(risk) 因素
3.2 非研究因素:
混杂因素或协变量，应予控制
- 动物实验:窝别、年龄、体重、营养等
- 临床疗效研究:疾病分期、病理类型等
四、结局指标
结局指标 (outcome, end point) ：度量研究因素产生的:效应 (effect) 或反应 (response)
- 主要指标 (primary outcome)
- 次要指标 (secondary outcome)
客观指标和主观指标
- 准确度 (accuracy)
- 精密度 (precision)
- 灵敏度 (sensitivity)
- 特异度 (specificity)
五、调查表
-
调查表(form)
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问卷 (questionnaire)
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量表(scale)
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病例报告表(case report form，CRF)
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生存质量(quality of life，QOL) 测定量表
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一份量表含若干领域(domain)
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一个领域含若干方面(facet)
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一个方面含若干条目(item)
量表的考评
- 效度(validity) 有效性和正确性 量表确实测定了所要测定的特征? 客观真实性的程度?
- 信度(reliability) 可靠性 稳定性 一致性
- 可接受性(acceptability) 被测定者对量表的接受程度
小结
- 医学科学研究分为干预性研究和观察性研究两大类;
- 医学研究设计包括专业设计和统计学设计两个部分。统计 学设计是运用统计学原理和技术，对研究资料的收集、整 理和分析进行科学设计;
- 统计学设计的基本要素:建立假说、确定研究对象、确定 研究因素、明确结局指标和设计用于调查的量表等
二、 统计设计的基本原则
一、对照(Control)
医学研究多数是通过比较产生结论，对照是比较的基础
- 消除非研究因素的混杂
- 鉴别研究因素的效应和自然发展结果
实验的三要素：
- 受试对象 纳入标准和排除标准
- 实验因素 (干预因素) 控制重要的非实验因素 (其他)
- 实验效应 但测得的是实验效应与其他效应之和
二、随机 (Randomization)
降低系统误差的影响，贯穿于设计和实施全过程:
- 样本代表性
- 总体中任何一个个体都有同等的机会进入样本;
- 组间可比性
- 样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组
- 排除实验顺序影响
- 样本中的任何一个个体先后接受处理的机 会相同
随机化分组:使实验组与对照组在非实验因素的分布方面尽量保持均衡一致。
随机化方法
- 随机数字表(random number)
- 计算机伪随机数(pseudo random number)发生器 — 可重复
- 为保证实验的可靠性和可重复性，在实验设计中所用的 随机化方法、随机数及产生随机数的程序、种子数等均 应有记录(备查)
三、重复 (Repeat)
重复实验、重复取样、重复测量
- 在大量重复实验的条件下，该处理的真实效应才会比较 真实地显露出来
- 实验组和对照组的实验单位应具有一定的数量—样本 含量
- 与重复实验相比，重复取样和重复测量属于第二位
样本含量的估算:
比较两组测定值的均数
- 预计欲比较的两总体参数的差值δ
- 预计总体标准差σ
- 允许出现假阳性结果的机会α
- 允许出现假阴性结果的机会β
单组比较:
$$ N = [\frac{(Z_{\alpha/2} +Z_{\beta})\sigma }{\delta}]^{2}$$
两组比较:
$$ N = 2[\frac{(Z_{\alpha/2} +Z_{\beta})\sigma }{\delta}]^{2}$$
样本含量的估算:
比较两组发生某结局的百分比
- 预计一个组发生某结局的百分比约为π1
- 预计另一组发生某结局的百分比约为π2
- 允许犯假阳性错误的机会α
- 允许犯假阴性错误的机会β
$$ π_{c} = \frac{π_{1} +π_{2}}{2} $$
$$ N = [\frac{ 2Z_{α/2}\sqrt{π_{c}(1-π_{c})} +Z_{β}\sqrt{2π1(1-π1)+2π2(1-π2) } }{π_{1} +π_{2}}]^{2} $$
小结
- 实验研究由处理因素、实验单位和实验效应三个要素组 成;应该遵守对照、随机化和重复的基本原则;研究对 象接受不同处理由随机分配决定;
- 观察性研究只能对已存在的状况和有关因素进行观察或 调查，不能用随机化分组来平衡混杂因素的影响;适宜 的统计学设计和分析对于观察性研究而言，尤其重要。
三、误差控制与统计计划
一、抽样误差
不可避免，但有一定规律，利用统计学技术，不仅可以控制， 还可估计其大小。
非抽样误差
- 过失误差
- 系统误差 又称偏倚(bias)
- 选择偏倚(selection bias)
- 测量偏倚(measurement bias)
- 混杂偏倚(confounding bias)
混杂因素(confounder)
- 混杂因素:若某非研究因素，既与研究因素有关，又与效应 有联系;研究因素与效应之间的联系可能被掩盖或歪曲, 造成 混杂偏倚。
- 设计:收集混杂变量的数据
- 分析:采取分层分析和多元分析的技术
二、偏倚的控制
设计阶段质量控制
- 围绕研究目的，严密设计总体方案
- 明确定义研究对象，正确划分观察范围
- 正确选择观察指标和欲调查问题
- 选择恰当的观察方式，保证数据质量
- 预研究，试点，评估方案的可行性，及时修改研究计划
- 规定一整套标准操作方法 (standard operation procedure, SOP)
资料收集阶段质量控制
- 研究人员的选择与培训
- 盲法
- 单盲
- 双盲 评估盲法的实施
- 定期检查研究记录
- 检查研究对象的依从性
资料整理与分析阶段质量控制
- 问卷等测量报告的核对
- 数据录入质量控制
- 基线分析与校正
- 分层分析、多因素分析
三、统计分析计划
- 研究设计、资料搜集与整理分析是科学研究的三个紧密联系的 阶段。
- 在研究设计时要同时制订详尽的统计分析计划, 以规范数据的管 理和统计分析方法，使之与设计相匹配。
- 事先无计划，或疏虞计划，在获取研究数据以后，多方计算， 以求得研究者期待的结论，这样的事后分析(post hoc analysis) 往往导致虚假结果。
- 数据录入与数据库的建立
二维结构数据库
- 每一行: 一个观察单位(observational unit, case) 的记录(record)
- 每一列:一个变量(variable)，调查的项目或观察指标
- 数据库: 全是数字，没有文字
-
数据核查与离群数据处理
-
数据核查 人工检查和计算机检查
-
离群数据(outlier) 处理
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缺失值(missing value) 处理
- 缺失值的比例不能太大
- 完全随机缺失(missing completely at random, MCAR) — 可以 仅对完整资料的对象分析(complete subject analysis);否则，需 利用适宜统计方法“填充”
- 统计分析方法的选择与前提
选择统计分析方法需考虑以下要素:
- 研究目的
- 设计类型
- 变量类型和数目
- 数据分布特征
- 样本量……
- 不同设计类型需采用不同的统计分析方法
小结
- 比较平均效应、两独立小样本、单个定量变量、正态分布 t 检验
- 比较平均效应、配对样本、单个定量变量、分布特征不详 符号秩检验
- 比较平均效应、两独立大样本、单个分类变量、二项分布 χ2检验
- 比较平均效应、两独立小样本、单个分类变量、二项分布 Fisher 精确检验
- 误差来源包括非抽样误差和抽样误差;非抽样误差包括过失误 差和系统误差(bias) 。
- 常见偏倚包括:选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚。应当在设计 阶段、资料收集阶段和资料整理与分析阶段对偏倚进行控制， 观察性研究尤其如此。
- 必须在制订研究计划的同时制订详尽的统计分析计划书 (statistical analysis plan, SAP)，包括原始数据的录入与数据库 的建立、数据清理与核查、统计描述和统计推断的方法。
参考资料
中山大学课程 《医学统计学》方积乾
