【1.7.3.1】CD3

一、简介

在免疫学中,CD3( cluster of differentiation 3)T细胞的共受体是一种蛋白质复合物。CD3具有五种肽链,即γ链、δ链、ε链、ζ链和η链,这五种链均为跨膜蛋白。CD3分子的跨膜区通过盐桥与TCR两条肽链的跨膜区连接,形成TCR-CD3复合体,共同参与T细胞对抗原的识别。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内。

CD3分子通过盐桥与T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)相连,参与T细胞的信号转导,主要用于标记胸腺细胞、T淋巴细胞及T细胞淋巴瘤。

  • 常用单克隆抗体或代号:T3,I,eu4,HCHTl.
  • 主要表达细胞:Th,CTL,Treg细胞。
  • 分子质量(kDa)和结构:γ,δ,ε,ζ,η分别为26,20,19,16,2l.
  • 功 能:TCR/CD3复合体,T细胞活化信号转导,稳定T细胞受体(TCR)结构。

CD3胞质段含免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM),TCR识别并结合由MHC(major histo-compatibility complex)分子提呈的抗原肽,导致CD3的ITAM的保守序列的酪氨酸残基被T细胞内的酪氨酸蛋白激酶p56lck磷酸化,然后可募集其他含有SH2(Scr homology 2)结构域的酪氨酸蛋白激酶(如ZAP-70)。ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一。因此,CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。CD3ε或γ链基因缺陷可致T细胞信号传导缺陷。

CD3结构示意图

二、CD3双抗开发

双特异性抗体(bispecific antibody,BsAb)能够发挥两种单抗的协同作用,在临床前研究和临床治疗上可能比混合使用两个单抗更有优势,已经成为抗体药物研发领域的一个重要分支,也是当下制药行业最热门的研发和投资方向之一。根据相关信息统计,目前全球有超过180种双特异性抗体处于临床开发阶段,约260种双特异性抗体处于临床前开发阶段。

靶向CD3抗原的双特异性抗体是一类能够将T细胞与肿瘤细胞在空间上拉近,利用T细胞对肿瘤细胞的杀伤性作用治疗血液和实体肿瘤的抗体疗法,这类抗体被称为T细胞衔接器(T cell-engaging bsAb, TCE双抗)。在临床阶段的双特异性抗体中,有接近一半的候选物靶向CD3抗原,因此TCE双抗的开发是双特异性抗体领域的主流热点。

2021年4月7日,CDE官网显示辉瑞公司的anti-BCMA/CD3双特异性抗体药物Elranatamab(PF-06863135)的临床试验申请已获国家药监局受理,用于治疗多发性骨髓瘤。但仅1个月后,辉瑞公司在5月4日的公告中称,由于Elranatamab 在注册性Ⅱ期临床试验(NCT04649359)中发生3例外周神经损伤事件,该临床试验宣告暂停患者招募。辉瑞Elranatamab双特异性抗体的临床突发事件,让我们不得不在面对TCE双抗药物研发的热潮前冷静下来,对TCE双抗的安全性和有效性进行更加谨慎地思考和评估。

目前,已经有约100项临床试验研究TCE双抗的安全性和有效性。虽然相关研究取得了一定进展,但仍存在许多挑战。近日,强生公司在《The British Journal of Cancer》杂志上发表文章《Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer》,探讨了靶向CD3双特异性抗体的开发中所面临的关键挑战以及达到平衡抗肿瘤活性和安全性的方案。该文章列出TCE双抗研发人员需要考虑的因素,下文将一一进行解读。

参考资料

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