【1.7.2.1】CD40

APC 刺激剂:CD40 激动剂 APC stimulator: CD40 agonists

Anti-CD40 和 CD40L 是增强 APC 功能的有效激动剂 。 CD40 是肿瘤坏死因子 (TNF) 受体超家族的成员,是在 APC 上发现的共刺激蛋白。 T 细胞表达的 CD40L 将 APC 上的 CD40 连接起来,可增强 APC 上主要组织相容性复合物和共刺激分子的表达,刺激促炎细胞因子(如 IL-12)的产生,并导致 T 细胞活化和细胞介导的免疫(44)。

在小鼠中,激动剂 CD40 单克隆抗体 (mAb) 可以模拟 CD40L 的信号并替代 CD4+ 淋巴细胞的功能 (39)。激动剂 CD40 mAb 还可以克服荷瘤小鼠的 T 细胞耐受性,诱发有效的 CTL 反应,并增强抗肿瘤疫苗的功效 (42)。

除了 APC 激活和 T 细胞免疫增强之外,CD40 激动剂还有其他潜在的治疗作用,包括直接抑制肿瘤、抗血管生成 (41) 以及激活 NK 细胞 (45) 和巨噬细胞 (40)。 CD40 在体外与肿瘤细胞的结合已被证明可抑制实体肿瘤细胞和高级别 B 细胞淋巴瘤系的生长,这是一种直接的细胞毒作用,通过细胞凋亡和坏死导致肿瘤消退 (43)。

两类试剂已被证明具有作为 CD40 激动剂、重组三聚体配体和 mAb 的功效。 Sondel 博士描述了可用的未发表和已发表的临床经验数据 (47-50)。一项 I 期试验招募了 29 名黑色素瘤或其他实体瘤患者。根据 RECIST 标准,四名受试者具有可测量的客观反应。大多数表现出 CD86 共刺激分子的上调。另一项使用重组人三聚体 CD40 配体的 I 期试验显示,32 个实体瘤或非霍奇金淋巴瘤中有两个部分反应(49,R. H. Vonderheide,关于未发表观察的个人交流,2007 年 7 月)。

CD40 激动剂具有与其他药物联合使用的巨大潜力。临床前模型表明化疗、放疗、Toll 样受体 (TLR) 激动剂和细胞因子的疗效。

anti-CD40 的预期用途是

  1. 全身或局部激活 APC,作为诱导或增强 T 细胞反应的方案的组成部分
  2. 直接抑制 CD40+ 肿瘤
  3. 其他癌症疗法。

参考资料

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