【1.6.5.1】粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF

英文名:Granulocyte macrophage-colony stimulating factor

中文名:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

简写:GM-CSF

研究要点:

  1. GM-CSF是一种多功能细胞因子,可调节炎症反应
  2. 缺乏GM-CSF的小鼠发育正常,但表现出与人肺泡蛋白沉积症相似的肺表型
  3. GM-CSF拮抗剂对多种自身免疫和炎症性临床前疾病模型有效果,包括炎症性关节炎和中枢神经系统炎症性疾病
  4. 在类风湿性关节炎(RA)的早期临床试验中,特异于GM-CSFRα的单克隆抗体具有良好的耐受性,临床反应令人印象深刻
  5. 目前,针对GM-CSF信号的治疗药物正在许多疾病中进行评估,包括RA和多发性硬化症等

一、GM-CSF细胞来源

GM-CSF是一种分泌型细胞因子,属于单糖体蛋白,表达自多种细胞如粒细胞、树突细胞、T细胞、B细胞等等。

  • 适应性免疫系统的细胞(T细胞和B细胞)
  • 髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞)
  • 组织驻留细胞(小胶质细胞、内皮细胞、骨髓和外周组织成纤维细胞、肺上皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、肿瘤细胞)

在产生GM-CSF的这些细胞中,细菌内毒素和炎性细胞因子,如IL-1、IL-6和TNFα,是GM-CSF的有效诱导剂。基因表达的调控在转录和转录后水平上都发挥作用。IL-3和GM-CSF基因在基因组中紧密相连,并位于细胞因子基因簇内。这两个基因在转录水平上的高诱导表达已被报道。GM-CSF表达可被IL-10、IFNg和IL-4抑制。

GM-CSF的生物活性通过与表达于单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞和肺泡上皮细胞上的异聚体细胞表面受体结合而发挥。GM-CSF受体由α(CDw116;GM-CSFRα)和β(GM-CSFRβc)链组成。βc链在GM-CSF、IL-3和IL-5中共享。GM-CSFR为多聚体,α链属于特异的低亲和力配体结合亚单位,βc链与信号转导有关。已经证明,βc链与JAK2组成性结合。GM-CSF结合启动JAK2自身磷酸化和受体后信号传导。JAK2随后激活STAT5和MAPK。非JAK2途径也与GM-CSF受体信号有关。造血特异性转录因子干扰素调节因子4(IRF4)是在GM-CSF处理的前体细胞(如单核细胞)中采用树突状细胞(DC)样特性的关键信号分子。

GM-SCF受体结构(源自Wicks and Roberts)

GM-CSF最早作为一种造血生长因子被发现,能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞,因而被命名为粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor ,GM-CSF)(文献2)。

GM-CSF有广泛的生理功能,主要促进粒细胞和巨噬细胞的生成、分化、激活、存活等。此外还是肺泡中的一个关键稳态因子,低水平情况下,用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持,GM-CSF缺失的情况下,产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷,增加肺部感染几率。

CSF家族及其功能(文献3)

二、GM-CSF功能

主要集中在:

  1. 参与髓细胞的生成及分化
  2. 肺泡巨噬细胞的发育与维持
  3. 单核细胞衍生DC的募集和分化(包括T细胞IL-23和TH17极化的产生)
  4. 常规DC成熟和抗原呈递(包括皮肤和小肠中表达CD103的DC)
  5. M1巨噬细胞极化(包括促炎细胞因子产生、吞噬作用、抗原提呈)
  6. 中性粒细胞启动和激活(包括吞噬、氧化爆发和一氧化氮生成)
  7. 髓样细胞血管壁粘附、血管壁积聚和组织运输
  8. 血脑屏障的破坏
  9. 血管生成
  10. 肿瘤生长
  11. IRA-B细胞产生IgM抗体
  12. 伤害感受(通过感觉神经元)
  13. 通过作为生殖道产生的胚胎因子在胚胎发育中起作用

GM-CSF由上皮细胞和白细胞(比如特定Th细胞亚群)等分泌,GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答的作用主要是两类:1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型(旁分泌/自分泌功能);2.控制“紧急骨髓生成”,将祖细胞分化为髓系细胞,扩增和动员到炎症部位(内分泌功能)。

GM-CSF广泛的参与各类炎症性疾病,尤其是风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

GM-CSF促进单核细胞和巨噬细胞转运至炎症组织,如类风湿性关节炎(RA)的滑膜关节,并促进其在炎症部位的激活、分化、生存和增殖。

被激活的M1巨噬细胞产生细胞因子,包括GM-CSF和其他促炎症细胞因子(如TNF、IL-6、IL-1、和趋化因子)。这些介质促进了炎症细胞的招募和常驻成纤维细胞样滑膜细胞(resident fibroblast-like synoviocytes,FLSs)的激活。

局部GM-CSF的产生会导致血管系统和骨髓的激活,并促进炎症部位和引流淋巴结的效应性T细胞的分化。GM-CSF通过促进浸润的单核细胞分化为M1巨噬细胞,及单核细胞衍生树突细胞(MoDCs),调节炎症组织中抗原呈递细胞的表型。

由巨噬细胞和MoDCs产生IL-23,结合其他细胞因子(如IL-6和IL-1),调节T细胞向Th17等的分化。Th17是风湿性疾病的重要病理性细胞亚型。

有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道[5]。

三、靶向GM-CSF抗体药物

因为GM-CSF广泛参与炎症性疾病,以及新冠诱发的细胞因子风暴,因而包括Humanigen、葛兰素史克、天镜在内的国内外多家均有在研产品,主要适应症为类风湿性关节炎和COVID-19。

部分在研产品见下表:

四、GM-CSF与新冠病毒

新冠病毒SARS-CoV-2感染通常会引起淋巴细胞减少和炎症性细胞因子的释放,炎症风暴被认为是患者死亡的重要原因之一。大多数肺损伤是由炎性细胞因子(IL-6、IFN-γ和GM-CSF)激增引起的。通过免疫调节缓解这种过度炎症可能会导致临床改善。

从机制上看,阻断GM-CSF可以阻断粒细胞的活化,减少下游的细胞因子的产生。阻断IL-6则主要减少IL-6,不能有效阻断粒细胞和活化和下游细胞因子的产生。MCP-1、MIP1a、MIG、IP-10/IL-1等细胞因子对于炎症风暴同样至关重要,阻断GM-CSF可以同时有效阻断这些细胞因子,一定程度上对炎症有作用。

Blood期刊曾发表评论文章,指出GM-CSF抗体通过粒细胞、MDSC、TAM等的调控,降低了MCP-1、IP-10等趋化因子和IL-6、IL-1等细胞因子。在增强CAR-T抗肿瘤效果同时,明显降低了神经毒性的发生率。对其后续临床进展充满期待已有多个GM-CSF抗体启动临床研究。

参与对SARS-COV-2的应答(源自Aldo et al.)

20%的COVID-19会进展到ARDS,病情危重。患者出现细胞因子风暴(此时GM-CSF水平升高,且具有重要作用),炎性髓系细胞大量浸润到肺(特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞),类似于巨噬细胞激活综合征。

参考资料

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