【1.2.3.3】干扰素IFN

鉴于干扰素(IFN)可以直接抑制DNA和RNA病毒在复制周期不同阶段的复制,以及干扰素对激活免疫细胞群清除病毒感染的作用,干扰素-α可作为理想的广谱抗病毒药物,它们可被快速诱导并且可针对所有的病毒感染。

干扰素-α最早在1990年代被批准用于单药治疗HCV感染。在SARS全球爆发期间,加拿大多伦多的一项临床试验研究表明:与接受皮质类固醇治疗相比,干扰素-α治疗可快速恢复肺部放射影像学异常和更好的实现血氧饱和。值得注意的是,由于治疗时间短至10天,患者对干扰素-α治疗的耐受性良好,不良事件极少,并且没有加剧任何病毒相关的症状。

干扰素(IFN)是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的具有多种功能的可溶性糖蛋白,是先天和适应性免疫的关键效应分子,与免疫细胞群的发育及其激活、肿瘤疾病和其它伤害相关。根据结合受体不同主要分为Ⅰ型Ⅱ型和Ⅲ型,

  • I型干扰素(-α,-β,-δ,-ε,-ζ,-κ,-τ和-ω)是三种干扰素中最主要的类别,
  • II型干扰素(-γ)
  • III型干扰素(-λ1,-λ2,-λ3)。

Ⅰ型干扰素(主要为α/ βIFN))在机体控制病毒感染方面发挥重要的作用,在自然情况下,干扰素-α是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子。干扰素-α具有广谱抗病毒和免疫调节作用。它的广谱抗病毒作用并不是干扰素-α直接杀灭病毒,而是通过与人体细胞表面的受体结合,刺激细胞表达多种抗病毒蛋白,影响细胞代谢过程,包括降解病毒RNA,并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。由于抗病毒蛋白的作用不针对特异的病毒,因而IFNα具有广谱的抗病毒活性。对于未受病毒感染的细胞,干扰素-α通过诱导细胞产生抗病毒蛋白而建立“抗病毒状态”,可以避免细胞受到病毒的感染。正因为干扰素上述抗病毒和免疫调节的机制,故在病毒感染初期及时给予足量干扰素进行早期干预,将有助于提高抑制病毒复制的作用。I型干扰素单独或与其它疗法联合使用已在各种慢性和急性病毒感染中进行临床试验,并显示了一定的疗效。

图1. 干扰素及其同源受体。干扰素根据感应其信号的受体进行分类。I型干扰素(-α,-β,-δ,-ε,-ζ,-κ,-τ和-ω)结合并激活IFN-α/β受体(IFNAR)复合物。II型干扰素(-γ)激活IFN-γ受体1,III型干扰素(-λ1,-λ2,-λ3)通过由IL28RA和IL10R2组成的受体复合物传导信号。

图2. 模式识别受体激活导致I型IFN产生。PAMP和DAMP与宿主PRR(TLR,CLR,RLR,NLR,ALR和cGAS)的结合诱导激活IRF3,IRF7和NF-κB的信号级联反应,导致I型IFN-α/β和促炎性细胞因子的产生。

图3. I型IFN信号传导。IFN-α/β与IFNAR结合,诱导酪氨酸激酶JAK1和TYK2的磷酸化激活。JAK1和TYK2激活启动多个传统和非传统的级联信号,这些信号对于调节细胞过程和先天免疫应答相关的ISG表达非常关键。

参考资料

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