【1.6.2.3】白细胞介素Interleukin(IL12)

IL-12 是一种非常有效的免疫佐剂。 IL-12 促进表达 IL-12R 的 T 细胞和 NK 细胞释放干扰素-γ,并诱导 T 辅助 1 细胞 (Th1) 极化,以及表达干扰素-γ 的 T 细胞的增殖。 IL-12 在抵抗分枝杆菌和细胞内病原体(例如寄生虫)方面发挥着核心作用。它还在动物系统的抗癌发展和免疫中发挥重要作用。

I 期和 II 期临床试验表明,单独对少数黑色素瘤和肾细胞癌反应非常温和。根据标准的肿瘤学范式,它作为一种独立药物没有表现出足够的临床活性来保证进一步的开发。它最初是作为一种全身性细胞因子开发的,但事实证明安全给药具有挑战性。然而,对小鼠的研究表明,IL-12 作为疫苗佐剂极为有效。由于全身毒性,最好通过局部注射进行递送,包括使用病毒或质粒载体。

IL-12 的预期用途是

  1. 作为疫苗佐剂,
  2. 作为细胞因子疗法的佐剂,以在任何抗原特异性策略中极化 Th1 反应并增强 CD8+ T 细胞反应。

IL-12 Pathway

这个家庭有4名成员。 它(IL-12、25、27、35)属于IL-6超家族,是由异源二聚体形成的特殊家族。 它通过 JAK/STAT 家族介导 SAT1、3、4 的磷酸化。 IL-12 参与 Th1 细胞免疫反应的刺激和维持,包括正常宿主防御各种细胞内病原体。

重组和工程化白介素

IL-12具有显著的免疫激活和肿瘤控制作用,但在诱导抗肿瘤作用所需的剂量下会引起严重的不良反应。然而,靶向给药策略使IL-12在肿瘤部位达到高浓度,同时避免全身反应,又激发了人们对IL-12在癌症治疗的兴趣。

基因治疗可以更好地控制治疗方案中白介素的定位和数量。Tavokinogene telseplasmid是一种IL-12编码质粒,电穿孔到黑色素瘤病灶中,在II期试验中ORR为36%,CR为18%。值得注意的是,46%的患者在至少一个未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退,25%的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出现消退,这表明诱导了全身的抗肿瘤免疫。此外,与pembrolizumab联合应用,ORR提高到41%,CR为36%。另外还对三阴性乳腺癌(NCT03567720),头颈部鳞状细胞癌(NCT03823131)以及黑色素瘤(NCT04526730和NCT03132675)进行了多项临床试验。

CBD-IL-12是一种由IL-12和胶原蛋白结合域组成的融合蛋白。肿瘤血管紊乱中会暴露胶原蛋白,CBD-IL-12因此会在肿瘤中积聚,通过肿瘤部位免疫系统的广泛激活,显示出优于IL-12的抗肿瘤作用。

此外,还有多功能溶瘤纳米颗粒,目的是同时发送几种不同的信号触发抗肿瘤反应。研究表明,含有自复制RNA组成的纳米颗粒可诱导肿瘤细胞死亡,因为所含RNA作为病原体识别受体的信号,并编码IL-12,进一步增强诱导免疫应答。

过继性细胞疗法的补充

目前在一些试验中采用的另一种策略是通过细胞治疗产品表达某些白介素。以这种方式,白介素仅在肿瘤部位局部表达,从而避免全身毒性作用,并招募额外的免疫细胞来建立针对CAR抗原阴性肿瘤细胞群的免疫应答。这种方法被称为“T细胞重定向抗原非限制性细胞因子启动的杀伤”(TRUCKs)。IL-12是第一个用于TURCK概念验证的白介素,其他白介素,如IL-7、IL-15和IL-23,此后也被用于CAR-T细胞设计。

在临床前试验中,CAR T细胞的IL-12表达导致巨噬细胞的招募和激活,这些巨噬细胞对于消除癌细胞至关重要,而癌细胞的抗原丢失通常会逃避CAR诱导的杀伤。第一个临床试验用于转移性黑色素瘤患者,然而,由于过度释放IL-12可能导致严重的毒性作用,该研究不得不终止。最近,一些临床试验开始使用具有安全开关表达IL-12的CAR-T细胞,试图避免不受控制的IL-12释放。

参考资料

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