【1.5.1】免疫调节

一、免疫分子的免疫调节作用

免疫调节(immunoregulation)是指免疫应答过程中免疫细胞间、 免疫细胞与免疫分子间和免疫系统与其他系统之间相互作用,使免疫 应答维持在适度水平以保证机体内环境相对稳定的生理过程。免疫调 节功能失调或异常易使机体发生自身免疫病、肿瘤、超敏反应或严重 感染等病理性免疫反应。免疫调节作用机制复杂,既包括促进免疫应 答的正调节作用,也包括抑制免疫应答的负向调节作用。本章侧重介 绍免疫应答的负向调节作用,也兼顾免疫应答的正向调节作用。

1.1 抗体对体液免疫应答的调节作用

1.1.1 高浓度抗体对体液免疫应答的负向调节作用

研究证实,高浓度抗体对相应抗原诱导的适应性体液免疫应答具 有负向调节作用,其作用机制如下:1高浓度抗体与相应抗原结合介 导的调理作用可促进吞噬细胞对抗原的吞噬清除,从而降低或抑制抗 原对机体免疫细胞的刺激作用;2高浓度抗体可通过与 B 细胞表面 BCR 竞争结合相应抗原的作用形式,降低或阻碍抗原对相应 B 细胞的 刺激和活化作用。

1.1.2 独特型-抗独特型抗体对体液免疫应答的调节作用

根据独特型网络学说以下内容:

  1. 体内某种抗原特异性抗体(Ab1) 数量达到一定程度时,其 V 区独特位可诱导机体产生抗独特型抗体 (Ab2);
  2. B 细胞表面抗原受体(BCR)及其分泌的抗体具有相同的可 变区和独特位。

可以获知上述抗独特型抗体(Ab2)不仅能与 Ab1 特 异性结合;也能与产生 Ab1 的 B 细胞表面 BCR 特异性结合。鉴于独特 位存在于抗体分子和 B 细胞表面 BCR 互补决定区(CDR)和骨架区(FR), 因此上述抗独特型抗体(Ab2)可分为以下两类:

  1. 针对 Ab1/BCR 互 补决定区(CDR)独特位的 β 型抗独特型抗体,即 Ab2β;
  2. 针对 Ab1/BCR 骨架区(FR)独特位的 α 型抗独特型抗体,即 Ab2α。

独特型-抗独特型抗体对体液免疫应答的调节作用:抗原A 可刺 激 BI细胞产生相应特异性抗体(Ab1);高浓度 Ab1 可刺激机体 BII细 胞产生针对其 CDR 和 FR 独特位的抗独特型抗体,即 Ab2β 或 Ab2α。 上述抗独特型抗体不仅能与 Ab1 结合,还能与 BI细胞表面 BCR 特异 性结合。Ab2β 或 Ab2α 与 Ab1 特异性结合后可产生相同的作用,即 Ab2β 或 Ab2α与 Ab1 结合形成的免疫复合物可通过调理作用被吞噬 细胞有效清除,使 Ab1 水平下调,但 Ab2β 或 Ab2α 与 BI细胞表面 BCR 结合后,可产生两种截然不同的作用:前者(Ab2β)可模拟抗原 A 刺激 B 细胞增殖分化产生相应抗体,使 Ab1 水平升高;后者(Ab2α) 可通过空间位阻作用抑制抗原 A 对 B1 细胞的激活作用,使 Ab1 水平 下降。据此,选用 β 型抗独特型抗体(Ab2β)代替某些不适于免疫 人体的病原体(如 HIV)或难以提取和大量生产的抗原进行免疫,有 望获得安全有效的防治结果。鉴于 Ab2α 既能与 Ab1 结合又能抑制抗 原 A 对 BI细胞的激活作用,因此制备某种自身抗体骨架区独特位特 异性抗体(Ab2α)用于临床相关自身免疫性疾病的治疗,有可能获 得较好疗效。

1.2 免疫细胞表面活化和抑制性受体介导的免疫调节作用

1.2.1 共刺激分子对 T 细胞活化的调节作用

T 细胞活化需要双重信号,如图所示:T 细胞通过表面 TCR-CD3 复合受体与 APC 表面相应抗原肽-MHC 分子复合物特异性结合,可产 生 T 细胞活化第一信号; T 细胞通过表面共刺激分子 CD28 与 APC 表 面相应配体 B7 分子结合,可产生 T 细胞活化第二信号;在上述双重 信号诱导下 T 细胞活化。活化 T 细胞高表达 CTLA-4;此种共刺激分 子胞质内含 ITIM 结构域,为抑制性共刺激分子。他们识别的配体分 子与 CD28 相同,也是 APC 表面的 B7 分子;且与 B7 分子间的亲和力 显著高于 CD28。因此活化 T 细胞通过表面 CTLA-4 与 APC 表面 B7 分 子结合后,可因胞内抑制信号起主导作用,而使其活化终止。

共刺激分子对 T 细胞活化调节示意图

1.2.2 B 细胞表面 BCR 与 FcγRII-B 交联介导的免疫调节作用

BCR-Igα/Igβ 复合受体是 B 细胞表面的活化性受体。B 细胞通过 表面 BCR 识别结合相应抗原后,可使与其结合的 Igα/Igβ 分子胞质区 ITAM 磷酸化,并由此产生 B 细胞活化第一信号。

FcγRII-B 是表达于 B 细胞表面的抑制性受体,其胞质内含 ITIM 结构域可转导活化抑制信号。高浓度抗体诱导机体产生的 IgG 类抗 独特型抗体可抑制 B 细胞活化,其作用方式如图所示:抗独特型抗 体通过其抗原结合部位与 B 细胞表面 BCR 可变区相应独特位结合; 再通过其 Fc 段与存在于同一 B 细胞表面的 IgGFc 受体(FcγRII-B) 结合,可使 B 细胞表面 BCR 与 FcγRII-B 交联;并由此导致 FcγRII-B 胞质区 ITIM 磷酸化后,诱导产生 B 细胞活化抑制信号。

低浓度 IgG 类抗体与相应抗原结合形成的免疫复合物也可对 B 细 胞活化产生抑制作用,其作用方式如图 15-4 所示:抗原-抗体复合物 通过其抗原分子表面多价抗原表位与 B 细胞表面 BCR 特异性结合;再 通过其 IgG Fc 段与同一 B 细胞表面的 FcγRII-B 结合,可使 B 细胞表 面 BCR 与 FcγRII-B 发生交联;并由此导致 FcγRII-B 胞内区 ITIM 磷酸 化后,诱导产生 B 细胞活化抑制信号。

1.2.3 NK 细胞表面活化和抑制性受体介导的免疫调节作用

NK 细胞表面具有杀伤活化性受体和杀伤抑制性受体,二者均可 识别结合正常表达于自身组织细胞表面的经典/非经典 HLA-I 类分子。 生理条件下, NK 细胞识别结合上述 HLA-I 类分子后,其抑制性受 体起主导作用,表现为 NK 细胞对自身正常组织细胞不能产生杀伤作 用。

研究证实某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面 HLA-I 类分子表达 下降或缺失,并由此导致 NK 细胞表面抑制性受体功能丧失。此时, 组成性表达于 NK 细胞表面的能够识别非 HLA-I 类配体分子的杀伤 活化受体(NKG2D 和自然细胞毒性受体),即可通过对病毒感染和肿 瘤等靶细胞表面相应配体的结合而产生细胞杀伤作用。

二、免疫细胞的免疫调节作用

2.1 调节性 T 细胞对其他免疫细胞的负向调节作用

调节性 T 细胞包括自然调节性 T 细胞和诱导性调节 T 细胞。自 然调节 T 细胞(nTreg)是在胸腺中发育成熟的 CD4+CD25+Foxp3+T 细胞。nTreg 组成性高表达抑制性共刺激分子 CTLA-4, 主要通过细胞 与细胞密切接触的作用方式发挥负向调节作用。其作用机制复杂,摘 要简述如下:

  1. nTreg 可通过表面抑制性共刺激分子 CTLA-4 与自身 反应性 T 细胞表面共刺激分子 CD28 竞争结合 APC 表面相应共用配 体 B7 分子的作用方式,使上述自身反应性 T 细胞因无法获得共刺激 信号而处于免疫无能的耐受状态。
  2. nTreg 通过表面高浓度 CTLA-4 与树突状细胞(DC)表面相应配体 B7 分子高亲和力结合,可诱导 DC 表达吲哚胺 2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO);后者 能够降解 T 细胞活化所必需的色氨酸,并由此导致 T 细胞失活和发 生凋亡。

诱导性调节 T 细胞(iTreg)是外周初始 T 细胞接受抗原刺激后, 在某些特定细胞因子诱导下形成的对多种免疫细胞具有抑制作用的 T 细胞。iTreg 包括三个不同的亚群,他们通过表面 TCR-CD3 复合受 体与 APC 表面相应抗原肽-MHCII类分子复合物特异性结合后,主要 通过释放 TGF-β 和 IL-10 等抑制性细胞因子对各类 T 细胞和某些固 有免疫细胞产生抑制作用。

2.2 CD4+Th 细胞亚群间的负向调节作用

某些 CD4+Th 细胞可通过产生不同类型的细胞因子对其他 CD4+Th 细胞形成、增殖分化产生负向调节作用,举例简述如下:

  1. 活化 Th1 细胞可通过释放 IFN-γ, 抑制 Th2 细胞增殖;
  2. 活化 Th2 细 胞可通过释放 IL-4 或 IL-10,抑制巨噬细胞活化产生 IL-12 的作用方 式抑制 Th1 细胞的形成;
  3. Th1 细胞或 Th2 细胞可通过释放 IFN-γ 或 IL-4,对 IL-6 产生的拮抗作用抑制 Th17 细胞的形成。

2.3 活化诱导的细胞死亡对 T、B 细胞的负向调节作用

细胞凋亡是机体生长发育、细胞增殖分化过程中细胞自主性死亡 的过程,是多细胞生物在生命过程中的一种正常的生理活动。细胞凋 亡在适应性免疫应答调节过程中也起重要作用。

Fas 和 FasL 介导的细胞凋亡在适应性免疫应答负向调节中起重 要作用。Fas 表达于多种组织细胞表面;T、B 细胞活化后其表面 Fas 表达水平明显升高。FasL 表达于活化 T 细胞表面,也能以分泌形式 表达:活化 T 细胞通过表面 FasL 与相邻活化 T 细胞表面 Fas 结合相 互作用,可使相邻活化 T 细胞发生凋亡。分泌型 FasL 能以自分泌作 用方式,使活化 T 细胞自身发生凋亡(自杀);也能以旁分泌作用方 式,使相邻活化 T、B 细胞发生凋亡(他杀)。上述作用即为活化诱导 的细胞死亡(activation induced cell death,AICD);通过 AICD 效应可 使发生特异性克隆扩增的淋巴细胞迅速减少,从而对免疫应答产生负 向调节作用。

三、神经-内分泌-免疫网络的调节作用

神经、内分泌、免疫三大系统在控制机体生命活动过程中起重要 作用。这三大系统通过相互刺激、相互制约构成的多维控制网络,对 维持机体正常生理功能和健康具有极其重要的意义。

3.1 神经内分泌系统对免疫系统的调节

神经内分泌系统主要由大脑、脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、 肾上腺、睾丸、卵巢等组成。神经细胞和内分泌细胞能够分泌多种神 经递质、激素和细胞因子;免疫细胞大多能够表达多种不同类型神经 递质受体、激素受体和细胞因子受体,他们能够接受相应神经递质、 激素和细胞因子刺激产生下调或上调免疫应答的作用。

3.2 免疫系统对神经内分泌系统的调节

免疫细胞不仅可以接受神经内分泌系统的调控,其本身也可通过合成 分泌多种神经递质和激素样物质,对神经内分泌系统产生调节作用。 活化免疫细胞还可通过合成分泌细胞因子对神经内分泌系统产生作 用:如单核吞噬细胞分泌的促炎细胞因子可通过下丘脑-垂体-肾上腺 素轴刺激皮质激素合成,对机体免疫细胞活性产生抑制作用;免疫细 胞活性降低、合成细胞因子的能力下降导致皮质激素合成减少,又可 解除对免疫细胞的抑制作用使得细胞因子再次增加。如此循环,构成 免疫-神经内分泌调节网络。体内产生的针对神经递质受体和激素受 体的抗体也能通过与上述受体结合,对相应神经递质和激素的作用产 生竞争抑制作用。

参考资料

  • 《医学免疫学》课件 新乡医学院 宋向凤、张国俊、徐春阳、孙爱平、孙书明、赵铁锁等老师
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