【5】机械药代动力学-药效学模型在生物制剂开发中的应用(Application of Mechanistic Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Modeling toward the Development of Biologics)

一、介绍

自1982年人类胰岛素首次被美国食品和药物管理局(FDA)批准以来,蛋白质和肽作为治疗剂越来越受欢迎。 使用蛋白质作为治疗剂是一种明显的治疗方法,因为许多疾病是由蛋白质突变(如β-葡萄糖脑苷脂酶,乳糖酶,胰酶)或过量或缺乏(如胰岛素,生长激素,血液凝固因子)引起的。 迄今为止,已有超过130种蛋白质或多肽被FDA批准作为治疗药物,超过350种单克隆抗体(一类蛋白质治疗剂)处于临床前和临床开发的不同阶段。

本章重点介绍PK / PD和系统药理学模型在解决生物药物发现和开发关键阶段的关键问题中的应用(图5.1)。在早期阶段,当一个目标被探索作为一个新的干预点时,系统药理学模型可用于检查目标在疾病病理学中的作用,并检查该方法的可行性,因为生物途径无处不在。在靶标验证后,鉴定能够以高选择性和效力抑制靶标的先导化合物变得至关重要。在这个阶段,可以应用包含体内靶标表达和周转率信息的机制模型,以提供关于先导生物制剂的亲和力要求的指导。我们提供了关于针对常见类型的受体 - 可溶性和膜结合的亲和力要求的一般指导。一旦选择具有理想亲和力的先导化合物用于临床开发,可以应用经验PK和PK / PD模型来预测感兴趣组织中的人PK和靶标覆盖。在最后几节中,我们介绍了具有非线性PK的生物制剂的TMDD模型的基本概念,以及针对驻留在特定组织中的靶标的生物制剂的SoA模型。这些模型有助于设计FIH试验并确保机制的临床试验。

图5.1 在整个药物发现过程中使用建模和模拟方法。

以下部分重点介绍一类称为单克隆抗体(mAbs)的蛋白质治疗药物,其中40种已获得FDA批准。 这些mAb通过向细胞递送有效负载( delivering a payload )或隔离目标靶标( 受体或配体 )起作用,从而干扰引起疾病的机制。 本章的各个部分重点介绍了用于解决药物发现各个阶段出现的特定问题和问题的关键建模和模拟(M&S)方法(图5.1)。

1.1 单克隆抗体同型 MONOCLONAL ANTIBODY ISOTYPES

mAb是一类属于免疫球蛋白Ig超家族的分子,含有两条相同的重链和两条相同的轻链。 根据存在的重链的特征,mAb可以进一步分为5种不同的同种型(isotypes)(即IgA,IgD,IgE,IgG和IgM),如表5.1所示。 人体中存在两种轻链同种型:κ和λ。 重链和轻链均含有识别其靶标上的表位(epitopes)的互补决定区(CDR),例如可溶性蛋白质或细胞表面受体。

1.2 特异性和亲和力

mAb设计有表位,使得它们对靶标具有高度特异性和亲和力。 这种组合使它们具有靶向抗原的能力,同时减少对周围组织的任何不良影响。 第3节详细讨论了亲和力对mAb与其靶点相互作用的影响。

1.2 免疫原性

有许多因素可以使分子具有免疫原性。 如果治疗剂的Ig来源是基于动物的(小鼠或部分小鼠),则几乎可以肯定免疫原性应答的可能性(图5.2)。 由外来蛋白质引起的这种反应可能导致一系列可能严重过敏的事件,从而导致灾难性后果。

参考资料

  • 《Developability of Biotherapeutics》
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