【1.3】生物电子等排体

生物电子等排体指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反的生物活性的一种物质。

生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数(同价),还应在分子大小、分子形状(包括键角、杂化度)、构象、电子分布(包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等)、脂水分配系数、pKa、化学反应活性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等方面存在相似性。如-CH3、-OH和-NH2、-CH2-和-O-互为电子等排体。

一、生物电子等排体概念的发展

生物电子等排理论的四个发展阶段

1)电子等排的概念

生物电子等排(Bioisosterism)是由早期的电子等排(Isosteriam)发展和延伸来的。早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了电子等排体(Isostere)的概念,即凡是具有相同数目的原子和电子,并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团(离子)称为电子等排体【1】。如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等属于电子等排体,它们具有相似的性质。苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似,为解释它们之间的相似性,1916年Hinsberg提出环等价物(Ring Equivalents)概念,即当芳香环的等价部分相互替代时,理化性质不会显著地改变,如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分【2】。此后,Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中,认为-CH3、=CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。

2)氢化物替代规律

Grimm综合了Hinsberg和Hückel的等价物概念并加以扩大:凡分子或原子团具有相同数目的价电子,都称为电子等排体。并于1925年提出氢化物替代规律(Hydride Displacement Law),该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性。它的含义为:从元素周期表第Ⅳ主族起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子(Pseudoatom),假原子之间互为电子等排体。如CH和N相似,CH2与NH及O相似【3,4】。

3)Erlenmeyer 对电子等排概念的扩展

1932年,Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大:凡外围电子数目相等者均是电子等排体,并首次将电子等排概念与生物活性联系起来,用其解释电子等排体生物活性的相似性【5】。1947年,Hansch提出,凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。

4)Friedman与Thornber的重新定义

1951年,Friedman考虑到电子等排概念在分子药理学中的广泛应用,把有关物质的理化性质与生物活性联系起来,提出了生物电子等排和生物电子等排体等新概念【6】。至此,电子等排体已经突破了在医药化学领域中的传统内涵。1971年Ariens指出:生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。1979年,Thornber综合总结了电子等排体的概念,认为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体【7】。

二、生物电子等排体的分类

1970年,Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典与非经典两大类【8】。

经典生物电子等排体是按Grimm的氢化物取代规律形成的等排体,可分为:一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。

经典生物电子等排体

非经典生物电子等排体并不符合经典等排体在电性和立体方面的定义——没有相同原子数和价电子数,甚至是结构相差很大的基团——但只要它们的一些重要性质具有相似性,并能产生相似的生物活性,就可以称它们为电子等排体。

非经典生物电子等排体

三、生物电子等排体在药物设计中的考量参数

药物化学家运用生物电子等排体的概念对先导化合物进行合理修饰,使其成为更加安全和有效的药物。各大制药公司在进行Me-Too药物设计时,主要是采用生物电子等排原理等方法和技术。

正确运用生物等排技术要求对替代物的物理、化学、电子和构象等参数进行仔细的分析和预测,并结合药代动力学特性综合考虑。

常用的考量参数【9】

  1. 原子的尺寸、体积和电子分布、杂交度、极化率、键合角,以及拟合时的介观效应;

  2. 脂类和水溶性程度,用于预测物理化学属性( logP 和 pKa);

  3. 官能团的化学反应性或生物等排结构亚基,用于预测生物转化过程中的主要变化,包括在代谢物中对毒性特征的改变;

  4. 构象因素,包括分子间或分子内氢键的差异性构象。

四、药物设计中的经典生物电子等排体

4.1 一价原子和基团

1)氢与氟替代

氢和氟的空间参数相似,范德华半径分别为1.2 Å和1.35 Å。氟是元素周期表中电负性最强的元素,由于其电负性,氟对相邻的碳原子具有强电场感应效应【10】。而且,氟可以通过共振贡献一个孤电子对,产生中介效应。氢与氟替代后产生的药理差异主要归因于以下两点:1. 氟替代后与生物受体或酶的相互作用所引起的吸电子效应;2. 氟替代对药物代谢的影响。

2)羟基和氨基的交换

羟基和氨基交换的一个优秀的例子就是氨基蝶呤中叶酸的羟基被氨基取代【11】。反转之后的生物等排替代物具有模仿叶酸互变异构形式的能力。

3)羟基和硫醇基团的互换

为了增强某些特定二氢嘧啶类药物对钙通道的阻断能力,药物化学家使用氨基取代羟基获得具有相似效力的类似物【12】。如果想获得更强效力的类似物,通常会采用硫醇基团取代羟基。这是因为硫醇基团作为取代基团,它的范德华半径是1.85 Å,空间效应最优,阻断效果更强【13】。

4)用甲基代替氯

氯原子是甲基的电子等排体,因其具有优秀的亲脂性和改变新陈代谢的能力,所以经常被选为生物等排体【14】。用甲基取代氯原子可以促进异生素的代谢能力。例如双对氯苯基三氯乙烷(DDT)及其主要代谢产物 (DDE) 具有较高的亲脂性。这类脂溶性化学物质如果没有被代谢,通常更倾向于分布到动物脂肪组织中并长时间积累,造成生物毒性。用叔丁基取代三氯甲基可以促进代谢,降低 DDT 在生物体中的积累 。

一价原子和基团在药物设计中的实例:

抗雌激素药物他莫昔芬 (1)的苯环被甲基取代后得到化合物2,进一步将-CH3换成-OH和-Cl得到化合物3和4。研究表明,化合物2、3和4对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。

4.2 二价原子和基团

1)涉及双键的二价置换

该子类包括诸如 C=S、C=O、C=NH 和 C=C 等双键的二价置换【15】。在针对糖尿病所致的神经性病变的药物研究中,醛糖还原酶抑制剂(Tolrestat)中的 C=S 被 C=O 取代,从而可以更好地抑制糖代谢多元醇通路中的限速酶(醛糖还原酶)的活性,减少体内山梨醇的蓄积,预防和延迟糖尿病性神经病的发生和发展。

2)涉及两个单键的二价置换

在涉及两个单键的二价置换中,原子或基团与不同的替代物相连时,与二价生物等排体连接的键角或构象会影响生物体的活性能力【16】。

二价原子和基团在药物设计中的实例:

局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代,得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中,硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大 2 倍,而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%,目前主要用于治疗心律不齐。

4.3 三价原子或基团

用 –N= 代替 –CH= 是一个经典的三价生物等排体置换的例子。

1.当这种置换应用于胆固醇时,替代物会产生 20, 25-二氮杂胆固醇(一种有效的胆固醇生物合成抑制剂)。氮的强电负性会影响生物等排体生物活性的变化【17】。

2.作为退烧药,4-二甲氨基-安替比林与4-异丙基-安替比林的药效相似【18】。

三价原子和基团在药物设计中的实例:

毛果芸香碱(Pilocarpine)是胆碱神经 M 受体激动剂。医疗上局部给药以控制青光眼患者的眼压。由于它是内酯结构,容易水解,因而药物的持效仅约 3小时,每天必须给药 3-6 次。将环上的 CH 改换成电子等排体氮,便变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定,改变后药物的稳定性获得提高。

4.4 四价原子

酰基肉碱类似物是有效的肉碱酰基转移酶 (CAT)抑制剂【19】。在一项关于结构活性的研究中,图(1)中肉碱的羟基基团被图(2)所示的氨基基团替换。图 (3)中的四价三甲基铵基团被叔丁基替换。

四价原子和基团在药物设计中的实例:

甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用,广泛用作镇静催眠药,将>C<用其电子等排体>Si<替换形成的化合物药理活性大小与甲丙氨酯相似。

4.5 环内等排体

1.在磺胺类抗菌剂中,苯基可以被杂环基替换,得到磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑等活性化合物。置换后,原药和等排体的活性没有明显的活性差异【20】。

2.应用环内生物等排策略,在芳基噻嗪-1类化合物中, 用苯并噻嗪核把噻吩噻嗪部分替换后获得一个新的治疗骨性关节炎的药物替诺昔康。这个例子表明,芳香杂环与苯基之间存在生物等排关系。环内等排体的药物治疗活性与原药相当,且血浆半衰期长,是关节炎和骨关节炎病例的理想品质【21】。

吡啶的生物等排体【22-24】

尼古丁中的吡啶环可以被甲基异恶唑或甲基异噻唑替换。具有吡啶、吡嗪、恶二唑或酰基的(3-甲基-5-异恶唑基)亚甲基氮杂环化合物中的异恶唑环等排体可以调节配体对中枢烟碱型胆碱亲和力的水平。

其他杂环的生物等排体【25】

选择性环氧合酶-2 抑制剂(COX-2 抑制剂)是 杂环等排体的一个优秀的例子。实验表明,异恶唑、吡啶、吡唑、硝基苯酚和茚满酮都是很好的生物等排体 。

环内等排体在药物设计中的实例

在各类药物中,环系等价体的替代十分常见的,而且成功率极高。在非甾体消炎镇痛药 2-芳基丙酸类药物的合成中,利用噻吩-3-基交换苯基, 可用酮洛芬的合成方法制得生物电子等排体舒洛芬。舒洛芬系非麻醉性镇痛新药,其镇痛效果比酮洛芬强。

五、药物设计中的非经典生物电子等排体

5.1 环与非环生物电子等排体

环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚和雌二醇【26】,两者的生理活性基本相同。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的,其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的 1/4 左右。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物,由于不存在双键结构,通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。但也正是由于 C-C 单键可以自由旋转,形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定,所以活性弱。虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物,但是其发现完全是偶然的。

5.2 官能团的非经典生物等排性

1.可交换的基团

菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物,在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明,对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似,这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面,还体现在 pKa、 logP 等理化性质方面。所以,磺酰胺基(-SO2NH2)和羧基(-COOH)可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。

2.基团反转

团反转是常见的一种非经典电子等排类型,是同一功能基团间进行的电子等排。-COR 与 ROC-基团,都是酯,且有相似的疏水性,在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下,这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似,所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯,而安那度尔是哌啶醇的酯,两者具有相似的溶解度,药理作用相同,但后者镇痛作用比前者增强了 15 倍。

六、总结

生物等排原理在药物设计中代表了一种成功的策略,被广泛地应用于分子修饰和Me-Too药物设计之中。正确使用分子修饰策略有助于高效地发现新的先导化合物,提高发现有效安全药物的可能性。

参考资料

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