【2.12】对抗肿瘤的化学武器

一、肿瘤概述

在致癌因子的长期作用下，集体的易感组织或细胞发生过度，宜昌的病理性增生。

1. 寄生性 ： 肿瘤的生长代谢靠宿主提供营养
2. 自主性 ： 不受宿主神经、内分泌调节（自身可合成生长因子）
3. 相对无限制性及浸润性 ： 正常组织可反馈抑制和接触抑制
4. 常形成肿块

发病率排名前三的癌症： 胃癌 肝癌 肺癌

致癌因素

• 物理因素：

1. 电离因素
2. 热辐射
3. 机械刺激

• 化学因素

1. 多环芳烃
2. 亚硝胺类（烧烤等。）
3. 其他化学物质（黄曲霉毒素）

• 生物因素

1. 病毒
2. 细菌
3. 霉菌

目前治疗方法

• 手术治疗
• 放射治疗
• 药物治疗（主要）
• 单一化疗
• 联合化疗
• 综合化疗

抗肿瘤药的应用趋势

• 从单一治疗向综合治疗
• 从单一药物到联合用药
• 从姑息治疗到根治治疗
• 从细胞毒性药物向对机制多环节新型药物

二、抗肿瘤药物的发展史

20世纪40年代

• 各种动物肿瘤实验模型建立
• 1941年11月Gilman和Goodman 发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤；1949年获FDA批准用于治疗癌症
• 抗代谢药物：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶（5-Fu）

20世纪50年代

• 烷化剂等发展迅速
• 发现抗肿瘤作用的抗生素抗肿瘤药

20世纪60-70年代

• 植物来源药物长春新碱相继被FDA批准，之后鬼臼乙叉碱、喜树碱类、三尖杉酯碱等
• 发现顺鉑类配合物抗肿瘤活性，1978年被FDA批准

20世纪80年代

• 实验肿瘤学迅速发展
• 癌基因与抑癌基因的发现
• 人们对肿瘤发生发展的分子机制有所了解，生物治疗及基因治疗开始兴起

20世纪90年代后

• 促分化药物、干预拓扑异构梅药物、单克隆抗体、激酶抑制剂等相继问世。
• 已有100多重药物用于临床

三、抗肿瘤药物分类

细胞周期

1.周期非特异性药物（cellcycle non-specific agents, CCNSA）

作用于细胞增殖的各期。

例如：烷化剂（氮芥、环磷酰胺等）

抗癌抗生素（丝裂霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素）

2.周期特异性药物（cellcycle specific agents , CCSA）

仅对增殖周期中的某一期有较强的作用。

例如：

• 作用于S期： 羟基脲、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等抗代谢药
• 作用于M期： 长春新碱、长春碱。
• 作用于G2和M期： 紫杉醇

作用机制

• 烷化剂
• 抗代谢药 （细胞毒类药）
• 抗有丝分裂
• 靶向药 （特异性抗肿瘤药）

1.烷化剂：

抗肿瘤药中使用最早的一类。

作用机制： 在体内形成却电子活泼中间体及其他有效活泼亲电集团的化合物，与生物大分子（DNA、RNA或酶）中含有丰富电子的集团亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。

缺点：

• 烷化剂属细胞毒作用，故而对其他增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的不良作用。
• 易产生耐药性

药物的代表：

• 氮芥类： 盐酸氮芥、环磷酰胺
• 乙撑亚胺类：塞替派
• 亚硝基脲类： 卡莫司汀、诺莫司汀
• 甲磺酸酯及多元醇类： 白消安、二溴卫矛醇
• 金属铂类配合物： 顺铂、卡铂、奥沙利铂

2.抗代谢药物

• 嘧啶拮抗剂
• 尿嘧啶衍生物
• 胞嘧啶衍生物
• 嘌呤拮抗剂
• 叶酸拮抗剂 生物电子等排体；具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。

3.抗有丝分裂药物

• 天然产物为主
• 紫杉醇（影响蛋白质合成药物 ）、长春碱等
• 影响微管蛋白装配、干扰肿瘤细胞有丝分裂纺锤体形成。

四、癌症治疗的发展

传统化疗：

• 选择性差；
• 毒副作用大；
• 经常产生耐药性

新方法：

• 寻找癌细胞的特异性分子靶点，从而减少细胞毒性；
• 靶向肿瘤形成的各个方面，而不仅仅是癌细胞生长

靶向蛋白酪氨酸激酶的药物开发是癌症治疗中最有前景的领域之一

靶向治疗：

更有针对性

例如： 甲磺酸伊马替尼

五、几年来的发展趋势

从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转到通路的新型抗肿瘤药物。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的主要趋势。

参考资料

• 中药科大老师 尤启东《疾病、药物治疗与新药研发》的课件