【6.3】药物亲脂性(lipophilicity)logP、logD与pKa

脂溶性是药物化学中小分子的重要参数, 通常用 log P 与 log D 进行表示。

众所周知普通口服固体制剂在体内吸收主要经过以下三个阶段,

  • 其一:药物颗粒在胃肠道从制剂中暴露出来,
  • 其二:药物颗粒在胃肠道环境中进行溶解成分子状态,
  • 其三:药物分子经胃肠道渗透进入血液系统。

对于仿制制剂开发而言前两者是主要影响药物生物等效性的关键因素,即达到自研制剂与RLD在体内释放程度的一致性就能极大程度上保证生物等效,然而体外溶出与体内溶出无论从机理或者环境角度都存在较大的差异,所以为更加深入的评价生物等效性可能成立的概率需要多方面的综合评估。生物等效性评价的最终目标是入血药物分布在自研和参比之间满足对应的比例关系,所以我们在探讨生物等效性建立条件之时也应考虑化合物的生物膜分配能力以及生物膜转运能力,以便提供更多的科学支持。以下主要对化合物生物膜分配能力进行简要分析,基于生物膜转运能力条件下的溶出思考后续在进行分析。

药物吸收需经不流动水层后进行生物膜表面分配进而进行跨膜渗透转运,膜水界面的药物分配比例显著影响膜上药物的附积。

膜水分配即表征药物在上述两种介质中的溶解度之比;溶解度与溶解度参数直接相关,溶解参数越大极性越大,溶解度参数符合“相似相容”原理即化合物溶解度参数与溶剂溶解度参数越接近则在该介质中溶解度越大。溶解度参数主要受三维参数影响(色散力、极性力、氢键力),研究表明生物膜脂层的溶解度参数与正辛醇溶解度参数相当接近,故而正辛醇常作为测定分配系数时模拟生物膜的一种溶剂。

一、log P ( partition Coefficient P )

P: partition coefficient

P= concentration of drug in octanol/concentration of drug in aqueous solution 化合物在正辛醇和水中的浓度的比值

Hydrophobic compounds have a high logP value.

  • log P 为化合物油水分配系数 P 的对数值, 指未解离的分子在油相与水相的分配平衡。
  • logP 值与化合物的水溶性、透膜性、体内 ADME 过程以及化合物与受体的亲和力均存在密切的关系, 在化合物透过生物膜的过程中具有关键作用.

口服药物通过被动扩散渗透时,logP 0-3范围是最佳,高logP化合物水溶性差,低logP化合物脂渗透性差。

Hughes reported that highly lipophilic compounds clogp > 3 with low polar surface area (TPSA < 75 À2 在临床前的不良反应研究中存在6倍的风险。

高的亲脂性导致高的肝清除率。 lipophilic efficiency (LipE) 亲脂性效率指数 参数大于5认为比较合适。

二、logD ( Distribution Coefficient D )

而当考虑到不同 pH 条件下化合物的存在状态不同, 引入了 log D 来描述所有存在形式的化合物(离子与分子形式)在油相与水相的分配平衡.。

D=化合物所有解离和非解离形式在正辛醇和水中总浓度的比值

比如:

AH=A- + H+

P=[AH]octanol/[AH]water
D=([AH]+[A-])octanol/([AH]+[A-])water

绝对多少的药物都含有离子化基团,大部分呈碱性,药物工作者可以通过修饰药物分子中的酸碱基团来获得理想的pKa,从而影响药物的溶解性与渗透性,pH=pKa时,离子组分与中性分子浓度相等。

  • 对于酸性化合物:溶液PH下降,药物中性分子浓度升高,离子组分浓度减小。

  • 对于碱性化合物: 溶液PH下降,药物中性分子浓度减小,离子组分浓度增大

离子化的组分溶解性好,但渗透性差,高渗透性的化合物通常溶解性低。碱性化合物比酸性化合物更易于透过血脑屏障。

  • 酸性化合物:logD=logP-log(1+10^(pH-pKa))
  • 碱性化合物:logD=logP-log(1+10^(pKa-pH))

上述结果表明,随着pH值的升高酸性化合电离增加,离子型化合增多即在水性介质中化和物分配增加logD降低;随着pH值的降低碱性化合物电离增加,离子型化合增多即在水性介质中化和物分配增加logD降低。通常采用logD(pH7.4)来表达药物在肠道环境中的表观分配系数。

logD在药物代谢动力学中具有重要的意义,综合药物在体内生物膜分配情况进行评估体外溶出差异对体内吸收差异的影响有助于生物等效性的思考。对于亲脂性较强或者具有丰富膜转运蛋白化合物而言膜分配药物含量将显著影响渗透入血药物量,所以在这种情况下对体外释放趋势一致性要求较高(或均为快速溶出);对于亲水性强的化合物而言,膜分配能力较弱药物主要在水相分配体内释放差异对渗透影响较小,所以体外的溶出释放趋势一致性并不是必须的(只需满足在相当的释放即可)。

参考资料

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