【2.11.3】特殊人群--妊娠期妇女的用药指导

一、妊娠期妇女药动学的特点

与正常成年人相比,药物在孕妇体内的药动学有较大差异,这是由于胎儿生 长发育的需要,使孕妇体内发生适应性的生理变化,特别是胎儿、胎盘对母体内 分泌系统的影响等。

1.1 吸收

妊娠早期出现的恶心、呕吐等消化道症状,可减少各种口服药物的吸收。雌 激素、孕激素可减少胃酸分泌,影响弱酸类药物的吸收,如水杨酸类等,但弱碱 类药物如阿片类、苯二氮 zaozi001 类的吸收增加。

1.2 分布

妊娠期妇女体重平均增长 10~20kg,血容量相应增加 50%左右,对血药浓 度呈现“稀释”作用,同样剂量同一药物,孕妇的血药浓度要低于非孕妇女。同时, 增加的血容量会降低血浆白蛋白浓度,形成生理性的血浆蛋白缺少症。药物血浆 蛋白结合率下降,解离型药物比率明显提高,药物作用强度增大,且易于通过胎 盘屏障进入胎儿体内,以苯巴比妥、苯妥英钠、地西泮、哌替啶、地塞米松、利 多卡因、普萘洛尔等最为明显。

  1. 孕期药物吸收下降;
  2. 孕期药物结合率低,药效增强;
  3. 孕期脂溶性药物消除减慢。

1.3 代谢

妊娠期妇女肝脏的葡萄糖醛酸转移酶的活性降低,肝脏酶系统功能变化,肝 脏生物转化功能有所下降,易产生药物蓄积中毒。

1.4 排泄

妊娠期妇女的肾血流量增加,肾小球滤过量增加,可加速许多水溶性物质或 药物的排出,如肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素等,但由于葡萄糖醛酸转 移酶活力降低,结合的药物量减少,不能经肾排泄,在肠道排泄时,因肝肠循环 再吸收量增多,使药物半衰期延长。

二、药物在胎盘的转运

2.1 药物在胎盘的转运

妊娠期母体-胎盘-胎儿构成一个共同的生物学单位。胎盘作为连接体,不仅 具有代谢和内分泌功能,还具有生物膜特性,发挥物质转运的重要作用,进入胎 儿体内的药物必须通过胎盘屏障。药物经胎盘的转运方式有单纯扩散、主动转运、胞饮作用、经膜孔或细胞间裂隙转运等。

2.2 药物在胎盘转运时的生物转化

胎盘中有酶系统,具有生物合成和分解等功能,部分药物在胎盘转运时会发 生生物转化,改变其药理活性或理化性质。有些药物经生物转化后有利于透过胎 盘屏障进入胎儿体内,如母血中的葡萄糖需经胎盘转变为果糖后转运至胎儿体内。 有些药物经生物转化而失去活性,如肾上腺皮质激素中的可的松、泼尼松通过胎 盘转化为失活的酮衍化物,而地塞米松通过胎盘时则无需代谢,直接进入胎儿, 因此,如治疗孕妇疾病可用泼尼松,治疗胎儿疾病则应选用地塞米松。

2.3 影响药物经胎盘转运的因素

1.药物的理化性质 与一般跨膜转运相同,脂溶性化合物经胎盘转运较快, 水溶性药物如琥珀胆碱、肝素等则通过胎盘转运非常缓慢,甚至难以通过。相对 分子质量越小的物质在胎盘扩散速度越快,一般相对分子质量为 250~500D 的 药物很容易穿过胎盘屏障,相对分子质量大于 1000D 的物质则很难通过胎盘。 药物在血浆中与蛋白结合的形式,由于相对分子质量较大,不易通过胎盘,故药 物血浆蛋白结合率与通过胎盘的数量成反比。

2.母体-胎盘循环情况 妊娠期母体-胎盘循环是依靠两者间循环系统压力差 来实现的,如果母体血压正常,血流量充足,血流速度快,则母胎间药物转运速 率相对较快。

3.胎儿-胎盘循环情况 胎儿心脏将胎血经脐动脉排入胎盘绒毛毛细血管,经 过与母体进行物质交换后经脐静脉回到胎儿体内,这里包括两条途径:一条途径 是经胎儿肝脏经下腔静脉到达胎儿右心房,另一条途径是经静脉导管直接进入胎 儿循环,无需经过肝脏。由于胎儿肝脏自第 16 周开始具有较强的生物转化能力, 可以氧化分解经过的药物,改变其药理活性,因此,采用第二条途径转运的药物, 未经胎儿肝脏代谢,药理作用较强,对胎儿影响较大。

三、胎儿的药动学特点

3.1 吸收

大多数药物经胎盘转运进入胎儿体内后,有些药物经羊膜转运进入羊水后被 胎儿吞饮,随羊水进入胃肠道被吸收进入胎儿体内,胎儿从尿中排出的药物又可 因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内,形成羊水-肠道循环。另外,药物经胎盘转运进入脐静脉,然后经过胎儿肝脏进入循环系统,部分药物会在胎儿肝脏发生生物 转化,药理活性降低,药物作用下降,故同样具有首过效应。

  1. 羊水白蛋白含量低,药物主要 以游离性为主;
  2. 12周以后,羊水肠道循环开始 影响药物的作用。

3.2 分布

胎儿的血浆蛋白含量较母体低,同样药物的血浆蛋白结合率较成人低,游离 型药物比例高,药物作用相对更强。胎儿的肝、脑等器官与体重相比,其所占比 值较成人大,而且血流丰富,更易于药物分布。药物进入脐静脉后,约有 60%血 液进入肝脏,肝内药物分布较多,具有肝毒性的药物对胎儿影响较明显;胎儿的 血脑屏障功能较差,其中枢神经系统容易受到药物影响,尤其是呼吸中枢发育不 完全,对具有呼吸抑制的药物尤其敏感。

  1. 水分多、脂肪相对较少, 血浆蛋白结合率低;
  2. 器官血流灌注量大

3.3 代谢

胎儿肝脏是药物生物转化的主要器官,具有催化氧化、还原和水解反应的各 种酶类,但与成人相比其酶活力较低,尤其是催化药物与葡萄糖醛酸结合的能力 较弱,某些脂溶性较高的药物需要通过这种结合而解毒,因此,使用此类药物容 易使胎儿发生蓄积中毒。

  1. 胎儿肝脏代谢能力有限;
  2. 肝外组织代谢作用大;
  3. 有些药物代谢后毒性增加。

3.4 排泄

胎儿肾脏排泄药物的功能很差,其肾小球滤过率较低,可明显延长药物及其 代谢产物在体内残留时间;另外,有些药物经代谢后其脂溶性降低,不易通过胎 盘屏障转运到母血中,导致在胎儿体内积蓄,造成中毒现象。

  1. 胎儿肾血流量小, 肾小球滤过率低;
  2. 羊水肠道循环;
  3. 胎盘屏障。

四、妊娠期妇女用药的基本原则

妊娠早期(妊娠初始3个月)易受药物的影响引起胎儿畸形。

妇女在妊娠期对泻药、利尿药和刺激性较强的药物比较敏感, 可能引起早产或流产。

在孕妇营养不足的情况下,应适当补充铁、钙、叶酸、维生素 B1和B6;在钩虫病、血吸虫病高发区和贫血孕妇应常规补充铁

  1. 避免不必要的用药,慎用或不用保健食品。
  2. 优先选用疗效确切、对孕妇、胎儿安全的药物,慎用新药或仅有理论评价 的药物。
  3. 对必须使用但又可能会出现的不良反应的药物应采取前瞻性预防措施,同 时,根据药物对胎儿的影响程度,从选择对胎儿影响最小的药物开始。
  4. 根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药,做好用药记录,并注意监测 胎儿状况。

4.1 药物对孕妇的影响

妊娠期妇女用药分类标准:

根据药物可能对胎儿产生的不良影响,美国 FDA 将妊娠期用药对胎儿的危 险度登记并分类为 A、B、C、D、X 五个等级。

  • A 类:动物实验和临床观察未见对胎儿有危险,是最安全的一类。
  • B 类:动物实验显示对胎畜有危害,但临床研究未能证实,或动物实验未发现有致畸作用,但无临床验证资料。
  • C 类:动物实验对胎畜有致畸或致死作用 ,但在人类缺乏资料证实,使用前要权衡利弊。
  • D 类:对胎儿的危害有肯定的证据,尽管有害,但治疗孕妇疾病疗效肯定,又无替代药物,其效益明显超过危害。
  • X 类:在对动物或人类的研究中,已证实对胎儿有危害,为妊娠期禁用的药物。

分类标准补充说明:

  • A级:在有对照组的研究中,在妊娠3个月的妇女未见 到对胎儿危害的迹象,可能对胎儿的影响甚微。
  • B级:在动物繁殖性研究中,未见到对胎儿的影响。
  • C级:在动物的研究证明它有对胎儿的副作用,但并未在对照组的妇女进行研究,或没有在妇女和动物并行地进行研究。
  • D级:有对胎儿的危害性的明确证据,尽管有危害性,但孕妇用药后有绝对的好处。
  • X级:对动物或人的研究表明它可使胎儿异常。

概况:

  • A级:妊娠期患者可安全使用
  • B级:有明确指征时慎用
  • C级:在确有应用指征时,充分权衡利弊决定是否选用
  • D级:避免应用,但在确有应用指征、且患者 受益大于可能的风险时严密观察下慎用
  • X级:禁用

4.2 不同孕期用药特点

(1)细胞增殖早期:受精后至18天左右

几乎见不到药物的致畸作用。

(2)器官发生期:

  • 药物致畸的敏感期:3周—3个月
  • 神经组织畸形:15—25日
  • 心脏畸形:20—40日
  • 肢体畸形:24—46日
  • 眼畸形:24—39日
  • 生殖器官畸形:36—55日。

(3)胎儿形成期:

妊娠3个月至足月。有害药物主要影响中枢神经系统或生殖 系统。

4.3 药物对胚胎及胎儿的不良影响

1)畸形

  • 沙利度胺(反应停):胎儿肢体、耳、内脏
  • 性激素:性发育异常
  • 甲氨蝶呤:颅骨和面部畸形、腭裂
  • 氮芥类:泌尿系统、指趾畸形
  • 抗癫痫药、抗凝血药、酒精

(2)神经中枢抑制和神经系统损害

镇静、安定、麻醉、止痛、抗组胺药

(3)溶血 磺胺药、维生素K、

(4)其它不良影响 氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、过量维D

4.4 妊娠期妇女用药注意事项

  1. 用药过程中要注意用药时间宜短不宜长,剂量宜小不宜大
  2. 凡属于临床验证的新药,以及疗效不确定的药物都不要用 于孕妇
  3. 要谨慎使用可引起子宫收缩的药物
  4. 要权衡利弊,在妊娠期绝不滥用抗菌药
  5. 避开禁用的药物

五、妊娠期妇女慎用的药物

5.1 妊娠各期慎用的药物

1.妊娠早期

一般妊娠3个月以内的胎儿各器官和系统尚未完全形成,对药 物的致畸作用高度敏感,用药应特别慎重。致畸作用确定的药物主要有:乙醇、 可卡因、卡马西平、沙利度胺(反应停);以及非甾体抗炎药吲哚美辛,叶酸拮 抗剂甲氧苄啶,维生素 A 的同质异构物和某些性激素如己烯雌酚、炔诺酮等。另 外某些活病毒疫苗如风疹疫苗、放射性碘等也具有致畸作用。

2.妊娠中期

一般妊娠后3个月到分娩前3个月,药物会影响胎儿器官功能 的发育和成熟,如孕妇大剂量使用氯霉素,可发生“灰婴综合征”;镇静催眠药、 吗啡、哌替啶等镇痛药可抑制胎儿的呼吸中枢发育,引起新生儿呼吸窘迫症,窒 息死亡。孕妇使用四环素可使婴儿牙齿黄染、牙釉质发育不全、骨生长障碍;连 续多次注射氨基糖苷类药物,可使胎儿形成先天性耳聋;选用高效利尿药可引起 死胎,胎儿电解质紊乱、血小板减少等;氯喹可引起视神经损害、智力障碍和惊 厥;长期应用氯丙嗪可使婴儿视网膜病变;抗甲状腺药可影响胎儿甲状腺功能, 导致先天性甲状腺肿大,甚至压迫呼吸道引起窒息;孕妇摄入过量维生素 D,导 致新生儿钙过高、智力障碍、肾或肺小动脉狭窄及高血压等。

3.妊娠后期和临产期 胎儿受药物影响相对较小,但要避免影响分娩和产程 的药物,如孕妇使用双香豆素等抗凝药,或长期服用阿司匹林治疗,可导致产妇 和胎儿的严重出血,甚至死亡。孕妇如服用麦角制剂、奎宁、缩宫素、垂体后叶 素、益母草等药物,会引起子宫收缩,导致胎儿流产或早产。临产前使用对子宫平滑肌具有松弛作用或者抑制宫缩的药物,如 β 受体激动剂等,均不利于分娩。 对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶先天缺乏者,应慎用抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类等, 以免引起急性溶血。

5.2 妊娠期常用药物的合理应用

1.性激素类药物

主要有:1黄体酮(孕酮),该药能促使子宫内膜由增生期 转入分泌期,利于孕卵着床和胚胎发育;抑制子宫收缩,起到保胎作用;也能促 进乳腺发育,为哺乳作准备。主要用于黄体功能不足导致的先兆流产,一般不用 于习惯性流产。不良反应偶见头晕、恶心、乳房胀痛、抑郁等;2绒促性素(HCG), 正常时由胎盘分泌,可继续维持黄体的内分泌功能以适应妊娠的需要。用于 HCG 水平低下的先兆流产。偶见恶心、头晕等不良反应。

2.子宫平滑肌抑制药 主要有沙丁胺醇、利托君、特布他林等,能通过兴奋 β2 受体而松弛子宫平滑肌,主要用于防止早产,使用时应注意心血管系统的不良 反应。

3.解热镇痛药 一般选用阿司匹林,可防止妊娠期高血压、子痫和子痫前期。 分娩前慎用,可引起分娩时出血和中枢神经系统出血。

4.抗癫痫药 早孕妇女癫痫小发作通常首选乙琥胺,大部分抗癫痫药均可致 畸,应予以高度注意。

5.镇静催眠药 精神紧张型的先兆流产可选用地西泮,但能损害胎儿神经系 统发育,唇裂或腭裂发生率也可能增加。

6.抗高血压药 常用于妊娠期高血压,噻嗪类利尿降压药仅在其他降压措施 无效时才考虑使用。血管紧张素转换酶抑制剂在妊娠的中、晚期可致儿童发育迟 钝、胎儿肾衰、羊水过少及头骨发育不全等。

7.抗心律失常药 地高辛、普鲁卡因胺、维拉帕米可用于孕妇和胎儿心律失 常;奎尼丁类应在严密的心电监护下使用,胺碘酮在妊娠前 3 个月应避免使用。

8.抗凝血药 一般选用肝素和华法林,妊娠期机体处于高凝状态,肺栓塞是 孕妇死亡最常见的原因。肝素长期用药可导致孕妇骨质疏松和血小板减少,华法 林引起胎儿肢端发育不全,孕中后期可发生小头畸形、脑积水等。

9.降血糖药 胰岛素常用于围生期控制血糖,可降低糖尿病孕妇的胎儿死亡 率及致畸率。但双胍类及甲苯磺丁脲禁用。

10.抗微生物药 妊娠期最常用的药物之一,孕妇一般感染采取口服为主,宫 内感染必须高剂量静脉给药。妊娠期细菌感染可使用青霉素类、头孢菌素类和红 霉素等;慎用或禁用的药物主要有氨基糖苷类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类 和甲氧苄啶(TMP)等,部分抗病毒药如阿昔洛韦和齐多夫定等不宜选用。浅部 真菌感染可用克霉唑和咪康唑等;深部真菌感染可用两性霉素 B,由于氟康唑、 酮康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素动物实验有致畸作用和胚胎毒性,一般不采用。

案例分析

案例:周某,女,30 岁,妊娠 10 周。两天前开空调睡觉醒来后,出现鼻 塞、流清涕、打喷嚏,随后感到头痛、咽痛、全身发冷。查体:T 38°C,P 78 次 /分钟,R 17 次/分钟,BP 120/80mmHg,咽部充血,心肺及其他未见异常。化验: WBC 7×109/L,N 63%,L32%,M 3%。诊断:上呼吸道感染。医生开出下列处 方:

Rp.
利巴韦林注射液 0.5g
5%葡萄糖注射液 500ml
Sig. iv.gtt. b.i.d.
快克胶囊 10 粒
Sig. 1 粒 b.i.d. p.o.

分析:本案例中患者妊娠 10 周。妊娠 3 周至 3 个月内,细胞分化器官形成期, 是药物致畸最敏感的阶段。一些可能引起致畸的药物易导致胎儿畸形。处方中含 有的盐酸金刚烷胺和利巴韦林是 D 类药,有较强的致畸作用,妊娠或哺乳期妇 女慎用或不用。故本品不用于此种病例。

参考资料

  • 熊存全 盐城卫生职业技术学院 《常见病用药指南》课件
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