【6.1.4】作用机制(MOA)

在药理学中,术语作用机制(MOA,mechanism of action)指的是特定的生物化学相互作用,通过该药物物质产生其药理学作用。[2] 作用机制通常包括提及药物结合的特定分子靶标,例如酶或受体。[3]基于药物的化学结构以及在那里发生的特定作用,受体位点对药物具有特定的亲和力。

不与受体结合的药物通过简单地与体内的化学或物理特性相互作用而产生相应的治疗效果。以这种方式起作用的药物的常见例子是抗酸剂和泻药。[2]

相比之下,作用模式 (MoA)描述了细胞水平上的功能或解剖学变化,这是由于活的有机体暴露于某种物质而导致的。

β受体阻滞剂通过结合并竞争性拮抗一种称为β肾上腺素能受体的受体来发挥其药理作用,降低心率

一、重要性

阐明新药和药物的作用机制很重要,原因如下:

  • 在抗感染药物开发的情况下,该信息允许预测与临床安全相关的问题。例如,破坏细胞质膜或电子传递链的药物比那些靶向细胞壁成分(肽聚糖或β-葡聚糖)或70S 核糖体(人类细胞中不存在的结构)的药物更容易引起毒性问题。[4] [5]
  • 通过了解药物的某个位点与受体之间的相互作用,可以以复制这种相互作用的方式配制其他药物,从而产生相同的治疗效果。事实上,这种方法被用来制造新药。
  • 它可以帮助确定哪些患者最有可能对治疗产生反应。例如,由于已知乳腺癌药物曲妥珠单抗靶向蛋白质HER2,因此可以筛选肿瘤中是否存在这种分子,以确定患者是否会从曲妥珠单抗治疗中受益。[6] [7]
  • 它可以实现更好的剂量,因为可以在患者中监测药物对目标途径的影响。 例如,他汀类药物的剂量通常是通过测量患者的血液胆固醇水平来确定的。[6]
  • 它允许以降低出现耐药性的可能性的方式组合药物。通过了解抗感染或抗癌药物作用于哪种细胞结构,可以使用一种混合物同时抑制多个靶点,从而降低微生物或肿瘤DNA中的单个突变导致耐药性和治疗失败的风险。[4] [8] [9] [10]
  • 它可能允许确定药物的其他适应症。例如,西地那非抑制磷酸二酯酶-5 (PDE-5)蛋白的发现使这种药物能够重新用于治疗肺动脉高压,因为 PDE-5 在肺动脉高压中表达

二、途径 Determination

基于显微镜的方法

丝状结构(右上)可以表明抗菌剂靶向 PBP3、FtsZ 或 DNA。[4] 生物活性化合物诱导靶细胞的表型变化,这些变化可以通过显微镜观察到,并且可以深入了解化合物的作用机制。[13]

使用抗菌剂时,靶细胞向原生质球的转化可能表明肽聚糖合成受到抑制,而靶细胞的成丝可能表明PBP 3、FtsZ或DNA 合成受到抑制。其他抗菌剂诱导的变化包括卵形细胞形成、假多细胞形式、局部肿胀、凸起形成、起泡和肽聚糖增厚。[4] 在抗癌药的情况下,气泡的形成可能表明该化合物正在破坏质膜。[14]

这种方法的当前限制是手动生成和解释数据所需的时间,但自动显微镜和图像分析软件的进步可能有助于解决这个问题。[4] [13]

直接生化方法

直接生化方法包括对蛋白质或小分子(例如候选药物)进行标记并在全身进行追踪的方法。[15]这被证明是寻找与感兴趣的小目标结合的目标蛋白的最直接方法,例如药物轮廓的基本表示,以识别药物的药效团。由于标记分子和蛋白质之间的物理相互作用,生化方法可用于确定药物的毒性、功效和作用机制。

计算推理方法

通常,计算推理方法主要用于基于基于计算机的模式识别来预测小分子药物的蛋白质靶标。[15]然而,这种方法也可用于为现有或新开发的药物寻找新的目标。通过识别药物分子的药效团,模式识别的分析方法可以在识别新靶点的地方进行。[15]这提供了对可能的作用机制的洞察,因为已知药物的某些功能成分在与蛋白质上的某个区域相互作用时负责什么,从而导致治疗效果。

基于组学的方法

基于组学的方法使用组学技术,如反向遗传学和基因组学、转录组学和蛋白质组学,来识别感兴趣的化合物的潜在目标。[16]反向遗传学和基因组学方法,例如,使用遗传扰动(例如CRISPR - Cas9或siRNA)与化合物结合来识别其敲低或敲除的基因消除该化合物的药理作用。另一方面,化合物的转录组学和蛋白质组学特征可用于与具有已知靶标的化合物的特征进行比较。由于计算推理,然后可以对化合物的作用机制做出假设,随后可以对其进行测试

三、已知 MOA 的药物

有许多药物的作用机制是已知的。一个例子是阿司匹林。

  • 阿司匹林: 所述阿斯匹林的作用机制涉及酶的不可逆抑制环加氧酶; [17]因此抑制前列腺素和血栓素的产生,从而减轻疼痛和炎症。这种作用机制是阿司匹林特有的,并非所有非甾体抗炎药(NSAID)都是恒定的。相反,阿司匹林是唯一不可逆地抑制 COX-1 的非甾体抗炎药

四、具有未知 MOA 的药物

一些药物的作用机制仍然未知。然而,即使某种药物的作用机制未知,该药物仍然起作用;只是未知或不清楚药物如何与受体相互作用并产生其治疗效果。

例如:

  • 二甲双胍
  • 甲氧巴莫尔

五、行动方式

在一些文献文章中,术语“作用机制”(mechanism of action)和“作用方式”(mode of action)可以互换使用,通常是指药物相互作用并产生医疗效果的方式。然而,实际上,一种作用模式描述了细胞水平上的功能或解剖学变化,这是由于活的有机体暴露于某种物质而导致的。[19]这不同于作用机制,因为它是一个更具体的术语,侧重于药物本身与酶或受体之间的相互作用及其特定形式的相互作用,无论是通过抑制、激活、激动还是拮抗. 此外,术语“作用机制”是主要用于药理学的主要术语,而“作用方式”更常出现在微生物学领域或生物学的某些方面。

参考资料

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