【6.1.2.2】如何评估抗体药PD(pharmacodynamics)

需要寻找合适的生物标记物(正常生物过程、致病过程或治疗过程中,可以被客观地测量和评价的一种特征指标。)

一、生物标记物主要分三类

1.1 靶点生物标记物

靶点受体占位(Receptor occupancy,RO)实验:

图4. RO实验的原理

1.2 机制生物标记物

肿瘤微环境的检测:Biomarker Profiling

肿瘤微环境检测包括:

  1. 肿瘤内免疫细胞的数量,位置及状态(如激活,dysfunction)的改变
  2. 肿瘤细胞数量,状态的改变

图5. 肿瘤微环境示意图

表2.常用肿瘤微环境检测Biomarker

3.实验设计及结果:

图6. Urelumab给药后肿瘤体积变化

图7. 不同给药频次对于肿瘤微环境的效果差异

图8. 免疫荧光检测肿瘤微环境

1.3 毒性生物标记物

二、利用基因人源化小鼠进行抗体药药物代谢的研究

一般认为,药物治疗的因果逻辑链条是:剂量-暴露量-靶点作用-效应-临床获益。由于生命体和疾病的多样性及复杂性,从药物剂量到病人获益之间每一个环节,实际上都没有绝对的因果关系。

图9. 药物的作用机理

与小分子药物不同, 影响抗体药代的因素有以下几方面(图10):

  1. Fcγ受体
  2. FcRn循环
  3. 吸收代谢
  4. 免疫原性
  5. TMDD(靶点介导的药物处置)

图10. 影响抗体药物代谢的因素

因抗体有靶点特异性,在抗体与靶点结合后会介导药物的代谢变化,这也是相关种属或者靶点人源化小鼠所特有的, 当然,仅仅依靠靶点结合就判定与临床一致是不现实的。抗体在每个物种的半衰期不同,在人体一般为21天,在小鼠一般为两周,在人源化小鼠上时间还要缩短。所以不能通过半衰期及其他药代参数的绝对值判定动物模型与人体的相关性。

图11. 药代典型模型及TMDD模型

三、总结

药物与机体的关系错综复杂,利用动物模型进行临床前研究可以快速有效的提供数据反馈,帮助了解抗体药物作用的机制和药物性质,为抗体药物的成功开发提供指导思路。

图12. 药物与机体的关系

图13. 百奥赛图药理药效服务平台

参考资料

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