【6.1.2】药理学 Pharmacology

药理学是与药物或药物作用有关的医学、生物学和制药科学的一个分支[1],其中药物可以定义为对细胞、组织、器官或生物体产生生化或生理作用的任何人工、天然或内源性(来自体内)分子(有时药物一词被用作一个术语,包括 这些内源性和外源性生物活性物种)。更具体地说,它是研究生物体与影响正常或异常生化功能的化学物质之间发生的相互作用。如果物质具有药用特性,则它们被视为药物(pharmaceuticals)。

该领域包括药物成分和特性、合成和药物设计、分子和细胞机制、器官/系统机制、信号转导/细胞通讯、分子诊断、相互作用、化学生物学、治疗和医学应用和抗病原能力。药理学的两个主要领域是药效学和药代动力学(pharmacodynamics and pharmacokinetics)。药效学研究药物对生物系统的影响,药代动力学研究生物系统对药物的影响。从广义上讲,药效学讨论具有生物受体的化学物质,而药代动力学讨论吸收生物系统中化学物质的分布、代谢和排泄(ADME)。

药理学不是药学的同义词,这两个术语经常混淆。

  • 药理学是一门生物医学科学,涉及化学物质的研究、发现和表征,这些化学物质显示出生物效应,并阐明与这些化学物质有关的细胞和有机体功能。
  • 相比之下,药学( pharmacy)是一个卫生服务专业,关注从药理学中学到的原理在临床环境中的应用;无论是配药还是临床护理。在这两个领域中,两者之间的主要对比是直接患者护理、药学实践和由药理学驱动的以科学为导向的研究领域之间的区别。

现代术语药物(pharmacon)比术语药物(drug)使用更广泛,因为它包括内源性物质和不用作药物(drugs)的生物活性物质。通常它包括药理学激动剂和拮抗剂(agonists and antagonists,),但也包括酶抑制剂(如单胺氧化酶抑制剂)。

一、历史

临床药理学的起源追溯到中世纪,与生药学和阿维森纳的医学佳能,西班牙的彼得的以撒评论,以及圣阿芒的约翰的尼古拉斯的Antedotary评论(pharmacognosy and Avicenna’s The Canon of Medicine, Peter of Spain’s Commentary on Isaac, and John of St Amand’s Commentary on the Antedotary of Nicholas)。[8]早期药理学侧重于草药和天然物质,主要是植物提取物。药物被编入称为药典的书籍中。自史前以来,粗制药物就被用作天然来源的物质制剂。然而原料药的有效成分未经纯化,掺入其他物质。

传统医学因文化而异,可能因特定文化而异,例如中国传统医学、蒙古医学、藏医学和韩医学。然而,这其中大部分已被视为伪科学。被称为entheogens 的药理学物质可能具有精神和宗教用途以及历史背景。

17 世纪,英国医生Nicholas Culpeper翻译并使用了药理学文献。Culpeper 详细介绍了植物及其可以治疗的条件。在 18 世纪,许多临床药理学是由William Withering的工作建立的。[9]药理学作为一门科学学科直到 19 世纪中叶,在那个时期的生物医学大复兴中才进一步发展。[10] 19世纪下半叶之前,吗啡、奎宁和洋地黄等药物作用的显着效力和特异性被含糊地解释并参考了对某些器官或组织的非凡化学能力和亲和力。[11]鲁道夫·布赫海姆( Rudolf Buchheim)于 1847 年成立了第一个药理学系,以认识到需要了解治疗药物和毒药如何产生其作用。[10]随后,第一药理学系在英格兰在成立于1905年英国伦敦大学学院。

药理学在 19 世纪发展成为一门生物医学科学,它将科学实验的原理应用于治疗环境。[12]研究技术的进步推动了药理学研究和理解。organ bath 的发展,其中组织样本连接到记录设备,如肌动仪,并在药物应用后记录生理反应,允许分析药物对组织的影响。1945 年配体结合分析的发展允许量化药物对化学靶标的结合亲和力。[13]现代药理学家使用遗传学技术、分子生物学、生物化学和其他先进工具,将有关分子机制和靶标的信息转化为针对疾病、缺陷或病原体的疗法,并为预防保健、诊断和最终的个性化医疗创造方法。

二、分区 Divisions

药理学学科可以分为许多子学科,每个子学科都有特定的重点。

身体系统 Systems of the body

药理学也可以专注于包含身体的特定系统。与身体系统相关的部门研究药物在身体不同系统中的作用。这些包括神经药理学,在中央和外周神经系统; 免疫系统中的免疫药理学。其他部门包括心血管、肾脏和内分泌药理学。精神药理学是研究在治疗精神障碍(例如抑郁症)时使用影响心理、心智和行为(例如抗抑郁药)的药物。[14] [15]它结合了神经药理学、动物行为和行为神经科学的方法和技术,并对精神药物的行为和神经生物学作用机制感兴趣。神经精神药理学的相关领域侧重于药物在神经系统和精神之间重叠处的作用。

药物代谢组学(Pharmacometabolomics ),也称为药物代谢组学,是一个源于代谢组学的领域,对人体产生的代谢物进行定量和分析。[16] [17]它是指直接测量代谢物的个体的体液,以便预测或评估代谢的药物化合物,以及更好地理解药物的药代动力学曲线。[16] [17]药物代谢组学可用于测量给药后的代谢物水平,以监测药物对代谢途径的影响。药物微生物组学研究微生物组变异对药物处置、作用和毒性的影响。[18]药物微生物组学与药物和肠道微生物组之间的相互作用有关。药物基因组学是将基因组技术应用于药物发现和进一步表征与生物体整个基因组相关的药物。对于关于个体基因的药理学,药物遗传学研究遗传变异如何引起对药物的不同反应。 药物表观遗传学研究潜在的表观遗传标记模式导致个体对医疗反应的变化

临床实践和药物发现 Clinical practice and drug discovery

药理学可以应用于临床科学。临床药理学是药理学的基础科学,侧重于药理学原理和方法在医疗临床中的应用以及患者护理和结果。剂量学就是一个例子,它研究药物的剂量。

药理学与毒理学密切相关。药理学和毒理学都是专注于了解化学品特性和作用的科学学科。[20]然而,药理学强调化学品的治疗效果,通常是药物或可能成为药物的化合物,而毒理学则是研究化学品的不利影响和风险评估。[20]

药理知识用于告知药物在药品和药房。

药物发现 Drug discovery

药物发现是与创造新药有关的研究领域。它包括药物设计和开发的子领域。药物发现始于药物设计,这是寻找新药的创造性过程。[21]从最基本的意义上讲,这涉及设计在形状和电荷上与给定生物分子靶标互补的分子。通过药物发现确定先导化合物后,药物开发涉及将药物推向市场。[引证需要]药物发现与药物经济学有关,它是考虑药物价值的健康经济学的子学科[22][23]药物经济学评估药物的成本和收益,以指导最佳的医疗资源分配。制药工程是工程学的一个分支,研究用于药物发现的发现、配方、制造和质量控制的技术。[24]安全药理学 专门检测和调查药物的潜在不良影响。[25]

上图包含可点击的链接药物发现周期。

药物的开发是医学的一个重要问题,但也具有很强的经济和政治意义。为了保护消费者并防止滥用,许多政府对药物的制造、销售和管理进行了监管。在美国,监管药品的主体是食品和药物管理局;他们执行的标准被设定美国药典。在欧盟,监管药品的主体是EMA,他们执行欧洲药典制定的标准。.

必须对候选药物化合物库的代谢稳定性和反应性进行评估,以进行药物代谢和毒理学研究。已经提出了许多用于药物代谢定量预测的方法;最近的计算方法的一个例子是 SPORCalc。[26]药用化合物化学结构的轻微改变可能会改变其药用特性,这取决于改变与其作用的底物或受体部位的结构的关系:这称为结构活性关系(SAR) . 当确定了有用的活性时,化学家将制造许多称为类似物的类似化合物,以尝试最大限度地发挥所需的药效。这可能需要几年到十年或更长时间,而且非常昂贵。[27]还必须确定药物的安全性、其在人体中的稳定性以及输送到所需器官系统的最佳形式,例如片剂或气雾剂。经过长达六年的广泛测试,新药已准备好上市和销售。[27]

由于时间跨度很长,而且每 5000 种潜在的新药中通常只有一种会进入公开市场,因此这是一种昂贵的做事方式,通常耗资超过 10 亿美元。为了收回这笔支出,制药公司可能会做很多事情:[27]

  • 在花费公司资金之前,仔细研究对其潜在新产品的需求。[27]
  • 获得新药的专利,防止其他公司在一定时间内生产该药。[27]

该逆利益的法律描述了药物的治疗效果和营销之间的关系。

在设计药物时,必须考虑安慰剂效应来评估药物的真实治疗价值。

药物开发使用从药物化学到化学设计药物的技术。这与寻找目标和生理效应的生物学方法重叠。

更广泛的背景 Wider contexts

药理学可以在比个体生理学更广泛的背景下进行研究。例如,药物流行病学关注的是药物在人群中或人群间作用的变化,它是临床药理学和流行病学之间的桥梁。[28] [29] 药物环境学或环境药理学是研究使用过的药物和个人护理产品 (PPCP) 从体内清除后对环境的影响。[30]人类健康与生态密切相关,因此环境药理学研究药物、药品和个人护理产品在环境中的环境影响。[31]

药物也可能有民族文化重要性,所以ethnopharmacology研究药理学的种族和文化方面。[32]

新兴领域 Emerging fields

光药理学是一种新兴的医学方法,通过光来激活和灭活药物。光的能量用于改变药物的形状和化学性质,从而产生不同的生物活性。[33]这样做是为了最终控制药物在何时何地以可逆的方式起作用,以防止药物的副作用和污染环境。

三、药理学理论

三个剂量反应曲线。药理学中广泛研究了剂量反应曲线。

对化学品的研究需要对受影响的生物系统有深入的了解。随着细胞生物学和生物化学知识的增加,药理学领域也发生了巨大的变化。通过受体的分子分析,通过直接影响细胞表面受体(调节和介导控制细胞功能的细胞信号通路)上的位点来设计作用于特定细胞信号或代谢通路的化学物质已成为可能。

化学品可以具有药理学相关的特性和作用。药代动力学描述了身体对化学物质的影响(例如半衰期和分布容积),药效学描述了化学物质对身体的影响(期望的或有毒的)。

系统、受体和配体

药理学通常针对特定系统进行研究,例如内源性神经递质系统。 药理学研究的主要系统可按其配体进行分类,包括乙酰胆碱、肾上腺素、谷氨酸、GABA、多巴胺、组胺、血清素、大麻素和阿片类药物。

药理学中的分子靶标包括受体、酶和膜转运蛋白。酶抑制剂可以靶向酶。受体通常根据结构和功能进行分类。药理学研究的主要受体类型包括G 蛋白偶联受体、配体门控离子通道和受体酪氨酸激酶。

药理学 Pharmacology

药效学被定义为身体对药物的反应。药理学模型包括Hill 方程、Cheng-Prusoff 方程和Schild 回归。药效学理论经常探讨的结合亲和力的配体与它们的受体。

据说药物治疗有窄或宽的治疗指数、 一定的安全系数或治疗窗。这描述了预期效果与毒性效果的比率。具有窄治疗指数(接近 1)的化合物以接近其毒性剂量的剂量发挥其所需的作用。具有宽治疗指数(大于 5)的化合物在大大低于其毒性剂量的剂量下发挥其所需作用。边缘较窄的患者更难给药和给药,可能需要治疗药物监测(例如华法林、一些抗癫痫药、氨基糖苷类 抗生素)。最抗癌药物的治疗范围很窄:在用于杀死肿瘤的剂量下几乎总是会遇到毒副作用。

药物的作用可以用Loewe 可加性来描述,Loewe 可加性是几种常见的参考模型之一。

药代动力学 Pharmacokinetics

药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。[36]

在描述作为活性成分或活性药物成分(API)的化学品的药代动力学特性时,药理学家通常对L-ADME感兴趣:

  • 解放 Liberation ——API如何从药物中崩解(对于固体口服形式(分解成更小的颗粒)、分散或溶解?
  • 吸收 Absorption – API 如何被吸收(通过皮肤、肠道、口腔黏膜)?
  • 分布 Distribution – API 如何在生物体中传播?
  • 代谢 Metabolism– API 是否在体内通过化学方式转化为哪些物质。这些是活跃的(也)吗?它们会有毒吗?
  • 排泄 xcretion– API 如何排泄(通过胆汁、尿液、呼吸、皮肤)?

药物代谢在药代动力学中进行评估,并且在药物研究和处方中很重要。

四、管理、药物政策和安全

在美国,食品和药物管理局(FDA) 负责制定批准和使用药物的指南。FDA 要求所有批准的药物满足两个要求:

  1. 必须发现该药物对其寻求批准的疾病有效(其中“有效”仅意味着该药物在至少两项试验中的表现优于安慰剂或竞争对手)。
  2. 该药物必须通过动物和受控人体试验来满足安全标准。

获得 FDA 批准通常需要几年时间。对动物进行的测试必须是广泛的,并且必须包括几个物种,以帮助评估药物的有效性和毒性。任何批准使用的药物的剂量均应落在该药物产生治疗效果或预期结果的范围内。[37]

在美国,处方药的安全性和有效性受到1987 年联邦处方药营销法的监管。

在药品和健康产品管理局(MHRA)在英国类似的作用。

Medicare Part D是美国的处方药计划

在处方药销售法(PDMA)是与药物政策的行为。

处方药(Prescription drugs )是受立法管制的药物。

参考资料

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