【6.1】毒理学(Toxicology)

毒理学是一个科学的学科,具有重叠生物学,化学,药理学和药物,涉及研究化学物质对生物体的不利影响 [1] 以及诊断和治疗接触毒素和毒物的实践。剂量与其对暴露生物的影响之间的关系在毒理学中具有重要意义。影响化学毒性的因素包括剂量、接触时间(急性或慢性)、接触途径、物种、年龄、性别和环境。毒理学家是毒药和中毒( poisons and poisoning)方面的专家。有一个循证毒理学运动,作为走向循证实践的更大运动的一部分。毒理学目前正在为癌症研究领域做出贡献,因为一些毒素可以用作杀死肿瘤细胞的药物。这方面的一个主要例子是核糖体灭活蛋白,在白血病治疗中进行了测试。[2]

毒理学(toxicology )是一种新古典化合物从现代拉丁语,第一证实大约1799,从 toxico- + -logy,组合形式,which in turn come from the Ancient Greek words τοξικός toxikos, “poisonous”, and λόγος logos, “subject matter”).

一、历史

Dioscorides是罗马皇帝尼禄宫廷的希腊医生,他首次尝试根据植物的毒性和治疗效果对植物进行分类。[4] Ibn Wahshiyya在 9 世纪或 10 世纪写了《毒药书》。[5] 1360 年Khagendra Mani Darpana 对此进行了跟进。[6]

Theophrastus Phillipus Auroleus Bombastus von Hohenheim (1493–1541)(也被称为帕拉塞尔苏斯,因为他相信他的研究高于或超越了塞尔苏斯 (公元一世纪的罗马医生)的工作)被认为是毒理学的“之父”。[7]他以经典毒理学格言“ Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist ”而著称,翻译为“ All things are poisonous and nothing is without poison; only the dose makes a thing not poisonous” 这通常被浓缩为:“剂量产生毒药(the dose makes the poison)”。

Mathieu Orfila也被认为是现代毒理学之父,他于 1813 年在他的Traité des 毒药(也称为Toxicologie générale)中对该主题进行了首次正式治疗。[9]

1850 年,Jean Stas成为第一个从人体组织中成功分离出植物毒物的人。这使他能够确定在 Bocarmé 谋杀案中使用尼古丁作为毒药,提供了必要的证据来判定比利时伯爵Hippolyte Visart de Bocarmé杀害了他的姐夫。[10]

二、基本原则

毒性评估的目标是确定物质的不利影响。[11] 不利影响取决于两个主要因素:

  1. 接触途径(口服、吸入或皮肤,oral, inhalation, or dermal)
  2. 剂量(接触的持续时间和浓度,duration and concentration of exposure)。

为了探索剂量,物质在急性和慢性模型中进行了测试。[12] 通常,进行不同组的实验来确定一种物质是否会导致癌症并检查其他形式的毒性。[12]

影响化学毒性的因素:[8]

  • 剂量
    • 对大的单次暴露(急性)和连续的小暴露(慢性)都进行了研究。
  • 暴露途径
    • 摄入、吸入或皮肤吸收 Ingestion, inhalation or skin absorption
  • 其他因素
    • 物种
    • 年龄
    • 性别
    • 健康
    • 环境
    • 个人特质

循证毒理学学科致力于透明、一致和客观地评估可用的科学证据,以回答毒理学问题,[13]研究化学、物理或生物制剂对生物体和环境的不利影响,包括预防和改善此类影响。[14] 基于证据的毒理学有可能解决毒理学界对当前评估科学状况的方法的局限性的担忧。[15] [16]这些包括与决策透明度、不同类型证据的综合以及偏见和可信度评估相关的问题。[17][18] [19]循证毒理学起源于更大规模的循证实践运动。 铁汉 16:57:34

三、测试方法

毒性实验可进行体内(使用整个动物)或在体外,或(对分离的细胞或组织测试),in silico(在计算机模拟)。[20]

非人类动物 on-human animals

毒理学的经典实验工具是对非人类动物进行测试。[8]模式生物的例子是大蜡螟( Galleria mellonella), [21]可以替代小型哺乳动物和斑马鱼,它们允许在体内研究低级脊椎动物的毒理学。[22] [23]截至 2014 年,此类动物试验提供了通过其他方式无法获得的有关物质如何在生物体中发挥作用的信息。[24]使用非人类动物进行毒理学测试受到一些组织出于动物福利原因的反对,并且在某些地区的某些情况下受到限制或禁止,例如欧盟的化妆品测试。[25]

替代测试方法

虽然动物模型测试仍然是一种估计人类影响的方法,但动物测试存在伦理和技术问题。[26]

自 1950 年代后期以来,毒理学领域一直在“三个 R”:

  • reduce: 寻求减少或消除动物试验——将动物实验的数量减少到必要的最低限度;
  • refine :改进实验以减少痛苦
  • replace: 并用其他类型替换体内实验,或者尽可能使用更简单的生命形式。[27] [28]

计算机建模是替代测试方法的一个例子;使用化学品和蛋白质的计算机模型,可以确定结构-活性关系,并且可以确定可能与具有基本功能的蛋白质结合和干扰的化学结构。[29] 这项工作需要分子建模和统计方面的专业知识以及化学、生物学和毒理学方面的专家判断。[29]

2007年美国非政府组织国家科学院发表了一份名为“21 世纪的毒性测试:愿景和战略”的报告,该报告以如下声明开头:“变化往往涉及一个建立在以往历史基础上并打开通往新时代之门的关键事件。科学中的关键事件包括青霉素的发现、DNA双螺旋的阐明、计算机的发展……毒性测试正在接近这样一个科学的支点。它准备利用生物学和生物技术的革命。毒基因组学的进步,生物信息学、系统生物学、表观遗传学和计算毒理学可以将毒性测试从基于全动物测试的系统转变为主要基于体外方法的系统,该方法使用细胞、细胞系或细胞成分评估生物过程的变化,最好是人类起源的。”[30]截至 2014 年,这一愿景仍未实现。[24] [31]

在美国国家环境保护局研究1065种化学和药物物质在其ToxCast程序(CompTox化工仪表盘的一部分)的二氧化硅建模和人多潜能 干细胞为基础的分析来预测体内基于蜂窝的变化发展醉代谢以下化学暴露。对 2020 年发布的 ToxCast_STM 数据集进行分析的主要发现包括:(1) 1065 种化学品中有 19% 预测了发育毒性,(2) 检测性能达到了 79%–82% 的准确度,具有高特异性 (> 84%),但与人产前发育毒性的体内动物模型,(3) 随着对动物研究应用更严格的证据权重要求,灵敏度得到提高,以及 (4) ToxCast 中对特定生化目标的最有效化学命中的统计分析显示阳性和与 STM 反应的负面关联,提供对目标终点及其生物领域的机制基础的见解。[32]

在某些情况下,法律或法规要求放弃动物研究;欧盟 (EU) 于 2013 年禁止对化妆品进行动物试验。[33]

四、剂量反应复杂性 Dose response complexities

大多数化学品显示出经典的剂量反应曲线——在低剂量(低于阈值)时,没有观察到影响。[8] : 80 有些人表现出一种被称为充分挑战的现象——少量接触会产生“生长更快、整体外观和毛质更好、肿瘤更少、寿命比对照动物更长”的动物。[34] 一些化学品没有明确定义的安全暴露水平。这些都受到特殊照顾。一些化学物质会在体内储存而不是从体内排出,因此会发生生物累积;这些也受到特别考虑。

根据对生物体或种群的影响程度,通常使用几种度量来描述毒性剂量,其中一些度量是由各种法律或组织用途专门定义的。这些包括:

  • LD50 = Median lethal dose,半数致死剂量,该剂量可杀死 5​​0% 的暴露人群
  • NOEL = No-Observed-Effect-Level,已知显示无效果的最高剂量
  • NOAEL = No-Observed-Adverse-Effect-Level,已知无不良反应的最高剂量
  • PEL = permissible Exposure Limit,允许接触限值,美国OSHA规定允许的最高浓度
  • STEL = Short-Term Exposure Limit,短期接触限值,短期内允许的最高浓度,一般为 15-30 分钟
  • TWA = ime-Weighted Average, 时间加权平均值,在指定时间段(通常为 8 小时)内药剂浓度的平均量。
  • TTC = 已为烟草烟雾成分确定了毒理学关注阈值[35]

参考资料

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