【7.7.3.1】BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

一、什么是酪氨酸激酶

酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TKs) 是细胞信号传递过程中的重要因子, 与细胞生长、分化、增殖密切相关,其异常活化可以导致肿瘤的发生。TKs能在细胞内蛋白质小分子上添加磷酸基团,改变蛋白质的形状,直接或间接调节蛋白质活动。根据TKs是否存在细胞膜受体,将其分为受体型和非受体型。

受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)的胞外区是结合配体结构域,配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素,包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位,并具有自磷酸化位点。

RTKs的激活机制:RTKs配体(如EGF)在胞外与受体(如EGFR)结合并引起构象变化,导致受体(如EGFR)二聚化(dimerization)形成同源或异源二聚体,在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基,激活受体(如EGFR)本身的酪氨酸激酶活性。

二、BCR/ABL激酶抑制剂是如何发挥抗肿瘤作用的?

BCR/ABL激酶(兰色)有两个结合位点,一个结合ATP(黄色),一个结合底物(粉色),在两个位点结合后,磷酸基团(绿色)从ATP转移到底物上,使底物酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)可以选择性地阻断ATP与BCR/ABL激酶结合位点,有效地抑制BCR/ABL激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化,使该酶失活,进而阻止了一系列的信号传导,引起BCR/ABL阳性的细胞凋亡。

三、BCR/ABL激酶抑制剂的发展历史

造2001年第一个BCR/ABL激酶抑制剂——伊马替尼,也是人类肿瘤肿瘤历史上第一个酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。伊马替尼的出现具有划时代的意义,将CML的十年生存率从以前的不到50%,增加到了现在的90%左右。后续随着肿瘤细胞对一代ABL激酶耐药性的出现,第二代,第三代ABL激酶抑制剂也陆续应运而生。

四、目前国内外上市的ABL激酶抑制剂包括哪些呢?

目前上市的ABL激酶抑制剂包括伊马替尼(格列卫,格尼可,昕维),达沙替尼(施达赛,依尼舒),尼洛替尼(达希纳),博舒替尼(Bosulif),普纳替尼(Iclusing);即将上市的有诺华的ABL001和亚盛医药的耐克替尼(商品名奥雷巴替尼)。这些BCR/ABL激酶抑制剂,作用的靶点并非只是BCR/ABL激酶,因此,适应症也包括一些费城阳性的CML和ALL之外的肿瘤性增殖异常性疾病。

参考资料

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