【7.7.2.5】Claudin18.2

一、靶点机制

紧密连接蛋白(Claudins)最早由日本京都大学的 Mikio Furuse 和 Tsukita Shoichiro 于 1998 年首先发现并命名，Claudins 来源于拉丁文 claudere(关闭)，表明这些蛋白 质具有屏障作用。Claudins 是一种小分子(20~24/27kDa)四次跨膜蛋白，广泛存在 于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n 末端和 c 末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相 邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过，而使大分子物质 难以穿过，Claudins 参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18 是 Claudin(CLDN) 蛋白家族的成员，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 两种异构体。CLDN18.2 蛋白的表达 具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中 表达，在其他的健康组织中均无表达;但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、 肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2 基因也会出现异常激活， 高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其 成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对 Claudin18.2 为靶点的产品类 型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法和 ADC。

资料来源:Lyons TG,Ku GY.Systemic therapyfor esophagogastric cancer:targeted therapies[J]. Chin Clin Oncol,2017,6(5):48.doi:10.21037/cco.2017.07.02.PMID:29129088.

二、临床研究申报概况

目前靶向 claudin18.2 的生物药在中国开展的临床研究申报已经超过 20 项，涉及 10 余款药物。

2.1 单抗类药物

走在最前面的单克隆抗体药物是 Zolbetuximab，代表性研究为一项IIb 期研究 (NCT01630083，FAST2015)。该研究在 161 例患者中比较了 EOX(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)±Zolbetuximab 治疗晚期 claudin18.2 阳性胃癌/胃食管交界腺癌 的疗效。结果证实，与单纯化疗相比较，Zolbetuximab 将平均疾病进展时间从 4.8 个 月延长至 7.9 个月，中位总生存期(mOS)从 8.4 个月延长到 13.2 个月，而不良反 应发生率并未增加。该药物在胃癌中多项III期临床研究正在开展。与此同时， Zolbetuximab 在局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌中国受试者的I 期药代动力学研究也在同步进行中。另外，其他以 claudin18.2 为靶点的抗体药物如 AB011 注射液、LM-102 注射液、M108 单抗注射液、MIL93 注射液、NBL-015 注射 液、QL1779 注射液、TST001 注射液、ASKB589 注射液双特异性抗体 AMG910 以 及 Q-1802 冻干粉针的I期临床研究在研或尚在审批中;ASKB589 注射液在局部晚 期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性的II期临床研究正在进行

2.2 ADC 类药物

以 CLDN18.2 为靶点 ADC 类药物 ASKB589 注射液在局部晚期或转移性实体瘤 患者中安全性、耐受性和有效性的II期临床研究正在进行;此外，康诺亚生物 CMG901、 石药集团 SYSA1801 注射液均有I期临床研究在研或在审批中，均为 CLDN18.2 偶 联 MMAE 的 ADC 药物。

2.3 CAR-T 细胞治疗

科济药业的 CT041 自体 CAR-T 细胞注射液在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺 癌受试者中的Ib/II期临床研究。此前的一项研究者发起的I期研究中，纳入了 28 例 claudin18.2 阳性的胃癌患者接受了 CAR-T 细胞治疗，ORR 达到 57.1%。在 18 例 既往二线治疗失败的胃癌患者中，ORR 高达 61.1%，中位 PFS 和 OS 分别为 5.4 个月 和 9.5 个月，较现有二线治疗获得明显改善。2022 年 3 月 3 日的公告提示，此产品 已经被药监局批准进入II期临床研究。

鉴于目前中国针对细胞治疗申报的现状，不少生物制药企业均都是采取先与医 院合作开展研究者发起的研究(IIT 研究)，获得成熟的细胞制备流程和一定的临床 效果之后，才会向国家药监局申请正式的临床批件。这一类的 CAR-T 细胞治疗项目 涉及的企业超过 5 家，如科济生物在北京肿瘤医院开展的项目和南京传奇在上海东 方医院和阿特蒙医院开展的项目。

三、简评

自从在 ASCO 2016 年会上，德国 Ganymed 公司公布了其抗 CLDN18.2 嵌合抗体 Zolbetuximab 的 FAST 临床研究结果后，CLDN18.2 作为一个新的抗癌分子靶点引起 业界广泛关注，在中国也已有超过 10 家企业拥有该靶点的多种专利，并且正在进行 相关的研发工作。目前，中国正在开展并处于不同阶段的临床研究有近 20 项，且呈现越来越热门的趋势。针对 CLDN18.2 的单抗、双抗和 ADC 涌现出大量的产品进入 临床开发，竞争异常激烈。

CLDN18.2单抗或双抗的开发的速度比较慢，这也说明初期产品的疗效并不令人 满意，同时由于正常胃黏膜的表达对产生较大的毒副作用，也影响了该类产品的临床 适用性。可以预计，未来只有个别靶点结合能力强，对正常组织影响小的产品能够通 过临床验证并得到认可。

CLDN18.2 的 CAR-T 产品相对于单抗和 ADC，初步显示出了令人惊奇的效果。 在中国开展的 2 项 IIT 公布的数据和非正式公布的数据均显示出良好的疗效，但是细 胞治疗过程中的严重毒副作用是个不可忽视的问题。从目前来看，未来 CLDN18.2 的 CAR-T 细胞治疗不可能大规模在临床得到普及应用，只能在有受到很好训练的具有 较丰富的毒副作用管理团队的医院开展。

参考资料

• 《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》