【7.8.1.2】CTLA-4(CD152)

细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)又名CD152,是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号,抑制T细胞激活,使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖,从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前将CTLA-4抗体和PD-1抗体联合治疗已经成为抗肿瘤治疗的热点。

一、CTLA-4的结构及功能

CTLA-4基因定位于人体2号染色体上,主要表达于活化的调节性T细胞(Treg)表面,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CD28表达于T细胞,为T细胞的激活提供协同刺激信号,促进T细胞的活化;与CD28的功能相反,CTLA-4与B7分子结合后抑制T细胞活化。

二、CTLA-4的作用机制

CTLA-4的作用机制尚未完全阐明,主要有以下几种可能:

  • 通过其胞外域起竞争配体作用:CTLA4与B7分子具有高度的亲合力,与CD28竞争结合抗原提呈细胞(APC)上的B7家族分子,阻断CD28与B7的信号传导通路,防止CD28分子促进T细胞激活。
  • 抑制IL-2的产生,实现负性调节作用。
  • 抑制细胞周期:CTLA-4能够抑制T细胞从G期进入S期,从而抑制T细胞的增殖、活化。
  • 干扰信号转导:CTLA-4通过与蛋白磷酸酶-2(PP2A)及蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)相互作用干扰TCR信号,同时CTLA-4与PI3K结合,导致Akt磷酸化,引起促凋亡因子BAD失活,并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2,在免疫耐受中扮演关键性的角色。

三、CTLA-4的应用

鉴于CTLA-4的特点,临床上有正反两个方向的应用:

  • CTLA-4模拟抗体可抑制免疫,治疗自身免疫性疾病
  • CTLA-4拮抗型抗体可激活免疫细胞治疗肿瘤。

3.1 治疗自身免疫性疾病

自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答,产生自身抗体或自身反应性T淋巴细胞。若自身耐受机制遭破坏,自身免疫应答的质和量发生异常,则自身抗体和自身反应性淋巴细胞可攻击并破坏自身组织细胞,机体出现病理改变和相应临床表现,此即自身免疫性疾病。CTLA-4模拟抗体能够抑制免疫,治疗自身免疫性疾病。CTLA-4模拟抗体Abatacept已用于治疗类风湿性关节炎。新一代的CTLA-4和IgG融合蛋白-Belatacept是FDA批准的抑制肾移植后排斥的首选药物。

3.2 治疗肿瘤

CTLA-4抗体产生的抗肿瘤作用包括两种机制:①干扰肿瘤特异性效应细胞如CD8细胞,导致其克隆扩增。②去除肿瘤诱导的调节性T细胞(Treg),Treg细胞可抑制肿瘤相关抗原的免疫反应。

CTLA-4拮抗型抗体可以阻断内源性CTLA-4对免疫细胞的抑制作用,保留B-7受体和CD28结合从而激活免疫细胞提升免疫监视能力,用于肿瘤免疫治疗。多临床前期的试验证明,CTLA-4抗体对多种自身免疫性疾病,多种肿瘤包括:肺癌、胃癌、肠道肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢肿瘤等等。

目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab均已进入Ⅲ期临床试验,已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。Ipilimumab(Yervoy)是靶向作用于CTLA-4的全人源化单克隆抗体,通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应,达到清除癌细胞的目的。Tremelimumab又称为CP657206,是一种人源化CTLA-4的抗体,它是一种人免疫球蛋白G2抗体。Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2,gp100疫苗或化疗均显示安全有效。

参考资料

个人公众号,比较懒,很少更新,可以在上面提问题,如果回复不及时,可发邮件给我: tiehan@sina.cn