【7.8.1.2】CTLA-4（CD152）
细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。CTLA-4与其配体B7分子结合后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前将CTLA-4抗体和PD-1抗体联合治疗已经成为抗肿瘤治疗的热点。
一、CTLA-4的结构及功能
CTLA-4基因定位于人体2号染色体上，主要表达于活化的调节性T细胞（Treg）表面，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合。CD28表达于T细胞，为T细胞的激活提供协同刺激信号，促进T细胞的活化；与CD28的功能相反，CTLA-4与B7分子结合后抑制T细胞活化。
二、CTLA-4的作用机制
CTLA-4的作用机制尚未完全阐明，主要有以下几种可能：
- 通过其胞外域起竞争配体作用：CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合抗原提呈细胞（APC）上的B7家族分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活。
- 抑制IL-2的产生，实现负性调节作用。
- 抑制细胞周期：CTLA-4能够抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化。
- 干扰信号转导：CTLA-4通过与蛋白磷酸酶-2（PP2A）及蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）相互作用干扰TCR信号，同时CTLA-4与PI3K结合，导致Akt磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演关键性的角色。
三、CTLA-4的应用
鉴于CTLA-4的特点，临床上有正反两个方向的应用：
- CTLA-4模拟抗体可抑制免疫，治疗自身免疫性疾病
- CTLA-4拮抗型抗体可激活免疫细胞治疗肿瘤。
3.1 治疗自身免疫性疾病
自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，产生自身抗体或自身反应性T淋巴细胞。若自身耐受机制遭破坏，自身免疫应答的质和量发生异常，则自身抗体和自身反应性淋巴细胞可攻击并破坏自身组织细胞，机体出现病理改变和相应临床表现，此即自身免疫性疾病。CTLA-4模拟抗体能够抑制免疫，治疗自身免疫性疾病。CTLA-4模拟抗体Abatacept已用于治疗类风湿性关节炎。新一代的CTLA-4和IgG融合蛋白-Belatacept是FDA批准的抑制肾移植后排斥的首选药物。
3.2 治疗肿瘤
CTLA-4抗体产生的抗肿瘤作用包括两种机制：①干扰肿瘤特异性效应细胞如CD8细胞，导致其克隆扩增。②去除肿瘤诱导的调节性T细胞（Treg），Treg细胞可抑制肿瘤相关抗原的免疫反应。
CTLA-4拮抗型抗体可以阻断内源性CTLA-4对免疫细胞的抑制作用，保留B-7受体和CD28结合从而激活免疫细胞提升免疫监视能力，用于肿瘤免疫治疗。多临床前期的试验证明，CTLA-4抗体对多种自身免疫性疾病，多种肿瘤包括：肺癌、胃癌、肠道肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢肿瘤等等。
目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab均已进入Ⅲ期临床试验，已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等。Ipilimumab（Yervoy）是靶向作用于CTLA-4的全人源化单克隆抗体，通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应，达到清除癌细胞的目的。Tremelimumab又称为CP657206，是一种人源化CTLA-4的抗体，它是一种人免疫球蛋白G2抗体。Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2，gp100疫苗或化疗均显示安全有效。
参考资料
