【7.9.5.2】GPC3

一、 肝细胞癌

肝细胞癌(HCC,Hepatocellular Carcinoma)约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计,2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人,预计于2024年将增加至87.66万人,于2030年增加至100万人,2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家,超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人,预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人,2024年至2030年复合增长率为2.2%。

目前针对HCC的治疗水平已大幅提升,从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是,HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限,尤其是对于晚期肝癌患者,仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物,但临床疗效有限,仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此,晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。

二、GPC3靶点介绍

GPC3全称Glypican-3,是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员,并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中,GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异,如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达,而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此,许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。

从作用机制的角度,目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合,促进Wnt与卷曲蛋白受体(Frizzled)的结合形成复合物,稳定了下游β-连环蛋白(β-catenin)在胞质内聚集,增强信号强度,进一步上调细胞核内相关转录因子,促进C-myc或其他癌基因表达,使其与GPC3启动子结合;也有研究发现当GPC3表达提高后,促进C-myc的表达,两者形成正反馈信号回路,最终导致HCC的发生与发展。

图1:GPC3与HCC发展的作用机制

参考资料

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