【7.9.5.1】IDO

一、简介

IDO,它的全名是吲哚胺2,3-双加氧酶。IDO 是亚铁血红素的单体酶,是肝脏以外惟一可催化色氨酸代谢,使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶。催化色氨酸代谢的另一类酶为色氨酸2,3-双加氧酶,

其与IDO有相似的血红素活性位点,但两者仅有约10%的氨基酸序列相同。人体内约有95%的游离L- 色氨酸可按犬尿氨酸途径代谢,并产生多种具有生物活性的代谢产物,包括犬尿氨酸、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨苯甲酸、吡啶甲酸、喹啉酸以及氧化辅酶A等。

ID01有2个同工酶,即色氨酸双加氧酶(TDO)和吲哚胺2,3-双加氧2(ID02)。TDO在多种肿瘤的免疫逃逸中起一定作用,而ID02在T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受中的角色和机制还有待深入研究。所以,我们经常说的IDO约定俗成的认为其为IDO1。ID01已被证实是一个重要的药物发现靶标,ID01抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物,可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症等多种疾病。IDO1在正常状态下表达水平较低,在炎症或感染过程中表达显著增加,此外脂多糖及细胞因子等均可诱导IDO1的表达。体外研究发现,除犬尿氨酸外,色氨酸的中间代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸也可在体外诱导小鼠胸腺细胞和T淋巴细胞凋亡。肿瘤细胞可通过消耗局部色氨酸,产生的代谢产物诱导局部免疫,同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞水平明显下降。在炎症反应中,多种炎症细胞因子尤其是IFNγ能够诱导IDO1的表达,加速L-Trp的代谢,IDO1作为免疫应答的一部分,通过消耗病原体生长所必需的色氨酸,保护宿主免于病原体的感染。而在肿瘤组织中,肿瘤细胞也能利用IDO1的这一功能,抑制机体的免疫应答反应。1DO1主要通过GCN2、m-TOR和AhR这3种机制介导体内免疫抑制功能(图2)。首先,IDO1降解L-Trp,使局部组织微环境中L-Trp 耗尽,导致转运L-Trp的tRNA处于游离状态,压力应答激酶(general control nonderepressible 2,GCN2)因其含有一个感应游离tRNA 的变构调节位点而得到激活,活化的GCN2激酶使下游的真核细胞转录起始因子-2α( Eukaryotic translation initiation factor-2α, eIF-2α)磷酸化,导致eIF-2α促转录功能弱化,从而抑制T细胞中多种RNA的转录和蛋白质的翻译过程; 其次,L-Trp的缺乏能够抑制氨基酸感应激酶1( master amino acid-sensing kinase 1,GLK1), 进而抑m-TOR信号分子,触发T细胞免疫无能和自噬,因此,这两种机制是通过激活氨基酸不足信号( GCN2/eIF-2α)和抑制氨基酸充足信号( GLK1/m-TOR)介导的; 第3种机制是由L-Trp代谢产物犬尿氨酸(KYN)介导的,IDO1通过代谢L-Trp产生的KYN是芳香烃受体(AhR)的内源性配体,KYN与AhR结合导致未成熟的CD4 + T 细胞分化为抑制性T细胞,此外,KYN与AhR结合也能诱导IDO1的表达,进一步抑制T细胞的免疫应答。

二,强大的功能

IDO,是一个免疫检查点蛋白。免疫检查点蛋白(Immune Checkpoint)通路包括共刺激蛋白(Costimulatory Proteins)和共抑制蛋白(CoinhibitoryProteins)。 共刺激蛋白会传导信号,促进对病原体的免疫反应。相反,共抑制蛋白则负向调节T淋巴细胞的活性,防止过度的炎症反应。简单来说,免疫检查点是一类免疫抑制性的分子,可以调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织受到损伤和破坏(图3)。

图3:靶向免疫检查点治疗机制

IDO在抑制T细胞的同时,还对肿瘤细胞的血管生成有一定的影响。血管生成,是生殖、发育和组织修复的必要条件。异常的血管生成与许多疾病密切相关。肿瘤的生长、转移和复发,都与肿瘤血管生成密切相关。抑制了肿瘤血管的生成,可以使肿瘤失去充分的血液供给和营养支持,肿瘤的生长就会受限。

在肿瘤微环境中,许多细胞因子,转化因子,如IL-10,IL-6,TGF-β,TNF-α等,都以VEGF有影响。IL-6是STAT3通路的主要激活剂之一。而STAT3通路在多种人类恶性肿瘤中表达异常。IL-6通过促进磷酸化STAT3的表达,激活STAT3通路。当这条通路被持续激活时,它下游的VEGF的表达将会上调。

有研究表明,IDO在色氨酸代谢途径中,通过消耗色氨酸产生犬尿酸可以增加组织中IL-6的表达,从而增加VEGF的表达,促进肿瘤血管的生成。因此可以说,IL-6是连接着IDO与肿瘤血管之间的桥梁。IDO通过增加IL-6的表达,使VEGF表达上调,从而促进肿瘤的血管生成。

虽然IDO是机体重要的免疫哨卡之一,但并不是唯一。也就是说,肿瘤细胞同样会通过其他途径逃逸。因此,单独使用IDO抑制剂治疗肿瘤,往往效果有限。所以,IDO抑制剂与其他疫苗或者免疫检查点抑制剂,如PD-1抑制剂联合应用,使它们协同作用,提高治疗效率,将是药物开发的一个趋势。而肿瘤免疫疗法,虽然目前有作用效果不明显,副作用大等缺点,但相信,通过不懈的研究与努力,它将有望成为继手术、化疗、靶向治疗后,肿瘤治疗领域的一场革新。

参考资料

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