【7.8.1.4】MAGEA

一、靶点机制

黑素瘤相关抗原(melanoma-associated antigen,MAGE)-A 基因亚家族属于癌睾 丸抗原家族,包括 MAGE-A1~MAGE-A12,共 12 个成员,在正常组织中几乎不表 达,而在多种肿瘤组织中均有较高水平的表达,并且往往表达一种以上的 MAGE-A 亚型。正常情况下,由于 CpG 岛高度甲基化,MAGE-A 基因沉默表达。受辐射等因 素影响时,基因组易发生去甲基化,促使 MAGE-A 基因表达。组蛋白的乙酰化也与 MAGE-A 的表达有关。MAGE-A 作为肿瘤相关抗原,与肿瘤的发生、发展、耐药及较差的预后密切相关。由于 MAGE-A 特异性地表达于多种肿瘤,对 MAGE-A 亚型的 检测尤其是多种亚型的联合检测有助于 MAGE-A 阳性肿瘤的诊断。此外,MAGE-A 基因编码的抗原肽由 MHCI分子提呈至细胞毒性 T 细胞,从而发挥抗肿瘤活性。应 用 MAGE-A 抗原肽的肿瘤疫苗已经投入临床研究,并取得了良好的治疗效果。

图片来源:Lifantseva N, Koltsova A, Krylova T, et al. Expression patterns of cancer-testis antigens in human embryonic stem cells and their cell derivatives indicate lineage tracks[J]. Stem Cells Int,2011,2011:795239. doi:10.4061/2011/795239.

二、临床研究申报概况

IMA401 是 Immatics 公司 TCR 双特异性管线中最先进的候选产品,这是一种 半衰期延长的 T 细胞结合受体(T Cell Engaging Receptors,TCER)分子,其中一 个结合区靶向 MAGEA4/8,另一个结合区结合并激活 T 细胞。在临床前概念验证研 究中,IMA401 在多种体内肿瘤模型(包括患者来源的异种移植模型)中显示出完 全缓解的抗肿瘤活性。目前计划进行一项在实体瘤中的I期研究。2021 年 11 月, Immatics 向德国联邦监管机构保罗埃利希研究所提交了一项临床试验申请,用于开 发 IMA401。该临床试验计划于 2022 年上半年启动,将入组各种实体瘤类型的患者。 目前中国尚未有该靶点的药物获批开展临床研究。

三、简评

TCER 是一种重要的新兴实体瘤治疗方法,有潜力通过即用型(off-the-shelf)平 台提供类似细胞治疗的疗效,扩大患者可及性。我们期待着将 IMA401 推向临床,进 一步评估其作为一种创新药物的潜力,在肿瘤治疗中获得好的结果。该靶点的药物开 发还处于早期阶段,其机制以及临床疗效均不明确,期待未来临床试验结果的公布, 特别是III期临床研究的进一步验证。

参考资料

  • 《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
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