【6.3】微卫星不稳定性(MSI)

微卫星(Microsatellite),基因组中的一类短串联重复DNA序列,一般由1-6个核苷酸组成,呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异,微卫星具有群体多态性。微卫星不稳定性(Microsatellite Instability,MSI):与正常组织相比,肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷导致。伴随着DNA错配修复缺陷的MSI现象是临床上的一项重要的肿瘤标志物。

DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR),重要的DNA错配修复机制,能识别及修复在DNA复制或重组过程中产生的DNA错配,小范围的碱基缺失或插入,对维持基因组稳定性、遗传后代的精确性有着重要的作用。临床上常见MLH1、MSH2、MSH6、PMS2发生基因突变导致dMMR,肿瘤组织出现MSI现象是DNA错配修复缺陷(dMMR)的重要标志

MSI是FDA已批准的另一个免疫治疗biomarker。FDA批准Pembrolizumab用于dMMR/MSI-H型的转移性实体瘤,Nivolumab用于dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌。Science发表了NCT01876511的临床研究结果显示,Pembrolizumab用于治疗MSI-H的晚期肿瘤患者,MSI-H型肿瘤患者ORR高达54%。2017年11月,FDA连续批准了2个基于NGS技术的大panel用于MSI检测,这意味着NGS大panel作为伴随诊断是趋势,NGS检测MSI结果非常准确,宋勇教授指出。基于10万肿瘤患者数据发现,83%的MSI-H型患者属于TMB-H的,但TMB-H的患者只有16%是MSI-H的,表明单独检测MSI会使部分TMB-H的患者失去治疗机会,我们需要更多的biomarker。

参考资料

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