【7.8.3】PCSK9

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂已获监管机构批准,用于治疗LDL-C下降不充分的患者。作为一种降脂领域的新型生物制剂。

一、作用机制

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,血浆LDL-C水平升高。PCSK9的抗体能干扰其与LDL-R的结合,使肝脏表达更多的LDL-R,降低血浆LDL-C水平(图1)。

降低血浆游离PCSK9的方法有几种,包括用反义RNA诱导基因沉默和使用单克隆抗体。

  • 其中,PCSK9抗体率先获批用于临床。它能够特异性结合PCSK9,而不结合PCSK酶家族的其他成员。 alirocumab和evolocumab是完全人源化的单克隆抗体,能够结合血浆中的游离PCSK9,促进其降解。于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少,使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是,肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C,降低血浆LDL-C水平。

  • 另一种干扰PCSK9的可能方法是阻断其依赖mRNA的合成过程,但仍处于临床前研究阶段。

有研究者提出,除了降LDL-C外,PCSK9抗体还可能通过其他机制来改善心血管结局。这些机制包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激,以及抑制促血栓形成途径。这些作用对于急性冠脉综合征患者可能格外重要。

使用他汀类药物时,循环中的PCSK9水平上调,这提示抑制PCSK9通路有可能补充他汀类的降LDL-C作用。

参考资料

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