【7.6】PD-L1

一、PD-L1 biomarker

PD-L1表达是目前应用最广泛的biomarker,也是目前唯一有循证医学的biomarker(朱倩教授指出);多个临床试验(如keynote-024),多项分析指标(ORR、PFS、OS)提示PD-L1表达能够预测I-O免疫疗效,FDA已批准PD-L1表达作为I-O免疫治疗的伴随诊断。PD-L1高表达,ORR更高。但是,束永前教授指出,在肺癌中仍有5-10%PD-L1阴性的获益患者,在肺癌的二线治疗中,除Pembrolizumab单抗外,Nivolumab和Atezolizumab都不考虑PD-L1的表达水平,尿路上皮癌的二线治疗中PD-L1的高表达,ORR更高,但是针对一线治疗的IMVigor II试验显示ORR与PD-L1的表达并无直接关系,在其他癌种如胃癌肝癌中也出现了类似的现象。总体PD-L1阳性ORR高于阴性,总体敏感性为72%,也就说另有28%PD-L1阴性的患者也有临床获益。PD-L1的表达受多种机制的调控、肿瘤时空异质性、检测标准不统一、缺乏中国数据等因素影响,导致PD-L1的表达作为单一biomarker远远不够,周彩存教授指出,我们迫切需要寻找可以预测免疫治疗疗效的更好的biomarker。

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如果肿瘤表达PD-L1越多,或许PD-1免疫药物效果越好。在一些临床试验,比如针对黑色素瘤的试验里,确实看到一些苗头。整体而言,PD-L1表达高的患者,响应免疫疗法的概率更高。PD-L1做临床生物标记物依然受到很大争议,主要就是因为它无法准确预测个体疗效。

PD-L1之所以作为生物标记物不理想,有技术上的问题,尤其是染色本身问题多多。比如,抗体不同,结果可能不同,样品处理不同,结果也可能不同,等等。

除此之外,更重要还有PD-L1自身的生物学原因。最主要的有两点:

  • 第一是分布不均。PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布,同一个肿瘤组织,可能一些部分表达阳性,一些部分表达阴性。这就带来了随机问题,因为取样可能取到阳性表达的部分,也可能取到阴性表达的部分。一块所谓“PD-L1阴性”的肿瘤组织,很可能换个地方取样检测,就是阳性的了。
  • 第二是表达不稳定。PD-L1蛋白表达受到很多分子信号影响,会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织,或许第二天表达就高了。

所以大家目前倾向于认为,真正要预测免疫疗法效果,可能需要多种标记物的组合,而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。

到底要不要做PD-L1检测呢

  1. 取决于瘤种。有些肿瘤疗效和PD-L1表达量有一些关联,比如紫外线损伤相关的黑色素瘤,大家可以考虑做
  2. 取决于一线还是二线。在肺癌中,一线单独使用免疫药物可以考虑检测。二线不推荐
  3. 取决于是单独用免疫药,还是联合用药。在肺癌的一线临床试验中,如果PD-1抑制剂药物一线单独使用,PD-L1阴性患者几乎不获益,因此做检测很有价值,但免疫药联合化疗用于一线的时候,即使阴性患者也能受益,因此并不需要检测。
  4. 第四,取决于就诊医院。
  5. 第五,取决于经济情况。

参考资料

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