【7.7.4.2】EIF2AK2 (PKR)

RNA 激活蛋白激酶(Protein kinase RNA-activated)也称为蛋白激酶 R ( PKR ,protein kinase R)、干扰素诱导的双链 RNA 激活蛋白激酶(interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase )或真核翻译起始因子 2-α 激酶 2 ( EIF2AK2, eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2 ) 是一种酶,在人类中由EIF2AK2 基因。

蛋白激酶-R 由通过病毒感染引入细胞的双链 RNA (dsRNA) 激活。PKR 也可以被蛋白质PACT或肝素激活。

PKR 包含:

  • 一个N 端dsRNA 结合域 (dsRBD) 。dsRBD 由保守的双链 RNA 结合基序 dsRBM1 和 dsRBM2 的两个串联拷贝组成。
  • 一个C 端 激酶域,这使其具有促凋亡(细胞杀伤)功能。

一、作用机制

PKR 是由处于潜伏状态的干扰素诱导的。认为与 dsRNA 的结合通过诱导二聚化和随后的自磷酸化来激活 PKR反应。

在病毒感染的情况下,由病毒复制和基因表达产生的 dsRNA 与N 端结构域结合,激活蛋白质。一旦激活,PKR 能够磷酸化真核翻译起始因子eIF2α. 这抑制了进一步的细胞 mRNA 翻译,从而阻止了病毒蛋白质的合成。

由于 ElF2α 通过 AUG 密码子参与共同的起始翻译,因此替代的非 AUG 起始发生。使用非 AUG 起始的 mRNA 的一个例子是热休克蛋白的 mRNA。活性 PKR 还能够通过磷酸化其抑制亚基 IkB 来介导转录因子 NFkB 的激活。激活的 NFkB 上调干扰素细胞因子的表达,干扰素细胞因子用于局部传播抗病毒信号。活性 PKR 还能够激活调节细胞周期和新陈代谢的肿瘤抑制因子PP2A 。通过复杂的机制,活性 PKR 还能够诱导细胞凋亡,以防止病毒进一步传播。

PKR is an IFN-inducible Ser/Thr protein kinase that is directly activated by long dsRNA (>33 bp, with 79 bp achieving maximal activation) and plays a central role in the innate immune response to dsRNAs, whereas short dsRNAs of 16–33 bp in length can bind PKR monomers and block activation in vitro (Bou-Nader et al., 2019; Nallagatla et al., 2011; Zheng and Bevilacqua, 2004)

PKR的上下游通路:

二、病毒防御

病毒已经发展出许多机制来抵消 PKR 机制。它可以通过诱饵 dsRNA、降解、隐藏病毒dsRNA、二聚化阻断、底物去磷酸化或通过假底物来完成。

例如,爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV) 使用基因EBER1来产生诱饵 dsRNA。这会导致癌症,例如伯基特淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌和各种白血病。

参考资料

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