【7.7.5.1】ROS1

ROS1基因与EGFR、ALK同为非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因,常发生ROS1融合变异,随着检测技术的不断提升,目前已在多达22种不同肿瘤类型中发现ROS1融合,且各癌种中发生频率不同。本文将从ROS1的融合类型、针对ROS1融合的靶向药物和耐药机制,以及耐药后的治疗措施等方面入手,对ROS1基因抽丝剥茧。

原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS )是一种酶,在人中由编码ROS1 基因

这种原癌基因在多种肿瘤细胞系中高度表达,属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因的sevenless 亚家族。该基因编码的蛋白质是具有酪氨酸激酶活性的I型整合膜蛋白。该蛋白质可用作生长或分化因子受体

一、ROS1基因

ROS1基因位于人6号染色体长臂,全称c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase),是1982年在UR2(曼彻斯特大学肿瘤病毒2)鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因,属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因由胞内激酶区、跨膜区及胞外区三部分组成,编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。

ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员,参与了包括RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK), PI3K-AKT-mTOR在内的多个信号通路的激活。正常细胞中,ROS1接收外部特定信息后活化,并传递到细胞内部,指导细胞有序地生长和增殖。若ROS1基因发生致癌变异,会激活其下游通路的信号,造成细胞过度地生长及增殖,驱动肿瘤的发生。研究发现,ROS1和ALK这两个受体酪氨酸激酶(RTK)在激酶结构域中具有49%的氨基酸序列同源性。

ROS1基因有多种变异类型:包括融合、点突变、扩增,其中融合是ROS1基因主要变异类型。

1.1 什么是ROS1融合?

基因融合(Gene fusion),是指将两个或多个基因的编码区首尾相连,置于同一套调控序列(包括启动子、增强子、核糖体结合序列、终止子等)控制之下,构成的嵌合基因。基因融合又被称为基因重排,可能是异常遗传事件的结果,如染色体的缺失、重复、倒位或易位。融合基因(尤其是控制细胞生长的基因发生融合)可以导致异常序列或功能蛋白质的产生,或是引发某些基因表达的失调,从而导致或促进肿瘤的发生。

ROS1融合及其下游信号通路激活示意图

ROS1融合一般是染色体内或染色体间异常重排的结果,在成人恶性胶质瘤中,ROS1融合主要是染色体6q微缺失,而在大多数NSCLC中,ROS1融合是由染色体间易位引起。ROS1融合通常是伴侣基因的胞外结构域与ROS1胞内激酶结构域的融合。ROS1融合最初在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来,后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1融合,如胆管癌、卵巢癌、胃癌和NSCLC。

1.2 ROS1融合频率

目前已在22种成人及儿童恶性肿瘤中检测出ROS1融合,其在各癌种中发生频率不同:NSCLC中约为1-2%,神经胶质瘤中约为0.5-1%,间变性大细胞性淋巴瘤约为4%, 炎症性肌纤维母细胞瘤约为10%。

在NSCLC中,ROS1融合主要发生在年轻(中位年龄50岁)、不吸烟的肺腺癌患者中,肺鳞癌和大细胞癌中ROS1融合相对罕见。通常情况下,ROS1融合具有排他性,不与其他驱动基因共存。

ROS1融合在成人/儿童的多种恶性肿瘤中发生概率及融合形式

1.3 ROS1融合类型及常见断点位置

当前研究发现,与ROS1发生融合的伴侣基因至少有55种,在中国人群中,90%的融合突变为3’-ROS1融合。在不同肿瘤类型中,伴侣基因存在不同,且发生频率也有所不同。

到目前为止,NSCLC中至少已鉴定出14种ROS1融合的伴侣基因,常见的有CD74(~44%)、EZR(~16%)、SDC4(~14%)和SLC34A2(~10%)。

ROS1与其他基因发生融合时,结构上都包含完整的ROS1酪氨酸激酶结构域(KD)和C端结构域(对应于外显子36-43)。而且在断裂点上较为保守,主要的断点位置为31、32、33、34和35内含子内。

a. 多个癌种中ROS1融合的伴侣基因及发生频率 b. NSCLC中ROS1基因断点位置和融合形式 c. ROS1伴侣基因的断点位置分布

二、 在癌症中的作用

ROS1是一种受体酪氨酸激酶(由基因ROS1编码),与间变性淋巴瘤激酶(ALK) 蛋白结构相似;它由c-ros癌基因编码,并于 1986 年首次被发现。[7] [8] [9] [10] ROS1蛋白在正常发育中 的确切作用及其正常的生理配体,尚未得到证实。定义。[8]尽管如此,作为涉及ROS1 的基因重排事件已经在肺癌和其他癌症中进行了描述,并且由于已发现此类肿瘤对小分子酪氨酸激酶抑制剂具有显着反应,因此人们对确定ROS1重排作为癌症治疗靶点的兴趣一直在增加。[7] [11]最近,小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼被批准用于治疗肿瘤为ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者。[12]

涉及ROS1基因的基因重排首先在胶质母细胞瘤和细胞系中检测到。[13] [14] 2007 年,在源自肺腺癌患者的细胞系中发现了ROS1重排。[15] 由于该发现,多个研究已经证明的约1%在肺癌中的入射,表明致癌,并表现出肿瘤细胞携带的抑制ROS1通过基因融合克里唑替尼或其他ROS1酪氨酸激酶抑制剂是有效的体外。[16] [17] [18] 临床数据支持在具有ROS1基因融合的肺癌患者中使用克唑替尼。[19] [20]临床前和临床工作表明ROS1 + 肺癌的多种潜在耐药机制,包括ROS1 中的激酶结构域突变以及通过RAS和EGFR绕过信号传导。[21] [22] [23] 尽管ROS1 基因融合的临床前和临床研究最多,但已在肺癌中进行,但已在多种其他肿瘤组织学中检测到ROS1融合,包括卵巢癌、肉瘤、胆管癌等。[24]克唑替尼或其他ROS1 抑制剂可能对肺癌以外的其他肿瘤组织学有效,如患有炎性肌纤维母细胞肿瘤的患者所证明的,该肿瘤携带ROS1融合,对克唑替尼有显着反应

三、ROS1靶向治疗进展

目前,获批上市的ROS1抑制剂有两款:克唑替尼和恩曲替尼。克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市,于2019年8月15日获FDA批准上市,用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。非小细胞肺癌NCCN指南(2021.V5版)推荐:针对ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者,一线治疗首选推荐克唑替尼(Crizotinib)、恩曲替尼(Entrectinib),其他治疗方案推荐塞瑞替尼(Ceritinib),疾病进展后续治疗可选择劳拉替尼(Lorlatinib)、恩曲替尼。

除此之外,还有多款正在临床试验中的ROS1抑制剂,如布吉他滨(Brigatinib)、卡博替尼(Cabozantinib)和洛普替尼(Repotrectinib)等,已被证实在ROS1阳性NSCLC中具有临床疗效。

NCCN指南推荐用药临床数据

参考资料

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