7.抗病毒药

一、认识病毒

病毒是由一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心,外间被称为衣壳的蛋白所包裹,形成病毒粒子。

由病毒引起的常见疾病:

  • 流行性疾病:流行性感冒、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症等
  • 慢性感染: 乙型肝炎、艾滋病等
  • 潜伏感染:疱疹性角膜炎等

20世纪5次流感大流行

  • 1900、1918、1957、1968、1977
  • 1917年1919年第一次世纪大战期间,发生一次大流行,当时全世界20亿人口,10亿被感染。
  • 死亡人数2000万,超过一战中死亡人数的总和。

二、如何对付病毒

抗病毒感染的途径很多,如直接抑制或杀死病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。

一个好的抗病毒药物应该是安全、有选择性、口服生物利用度高、能穿透血脑屏障、价格适宜。

三、抗病毒药物

3.1 抗非逆转录病毒药物

抗病毒药物根据其作用部分分为:

  • 抑制病毒复制的药物
  • 影响病毒核酸复制的药物
  • 影响核糖体翻译的药物

3.1.1 抑制病毒复制的药物

1.M2蛋白抑制剂

M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白,以二硫键连接形成同型四聚体,大量存在于感染宿主细胞表面。

盐酸金刚烷胺 : 抗病毒普较窄,对B型流感病毒,风是病毒、麻疹病毒等感染均无效。本晶能床头血脑屏障,引起中枢神经系统的不良反应。

盐酸金刚乙胺: 盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍,而中枢神经的不良反应也较低。

  1. 流感病毒神经氨酸酶抑制剂

DANA: 与唾液酸相比,前者与NA的结合能力高约1000倍,但对流感病毒NA的特异性很差,对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。

扎那米韦: 可以特异性的抑制A、B型流感病毒NA,阻止子代病毒从感染细胞表面释放,阻止病毒呼吸扩散,从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大,口服生物利用度低,只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。

对扎那米韦进行改造,设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。

GS4071有较强的抑制NA的活性,但和扎那米韦一样口服生物利用度较低,将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦,口服生物利用度可达80%,经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071,产生抑制流感病毒的活性。

3.1.2 影响病毒核酸复制的药物

干扰病毒核酸复制的药物,在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合,从而抑制酶的活性,干扰病毒核酸的合成,产生抗病毒作用。该类药物的分类如下:

  • 核苷类
    • 嘧啶核苷类: 阿糖胞苷
    • 嘌呤核苷类: 阿糖腺苷
  • 糖基修饰的核苷类: 阿昔洛韦
  • 非核苷类: 利巴韦林

3.1.3 影响核糖体翻译的药物

作用机制: 影响核糖体翻译的药物阻断了细胞将核糖体上将mRNA的遗传信息翻译到蛋白质合成中去,从而减少了病毒蛋白质的合成。

美替沙腙为缩氨硫脲累化合物,可以抗前病毒,包括天花,对某些NRA病毒如鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒也有抑制作用。

3.2 抗逆转录病毒药物

与逆转录病毒相关的疾病主要有获得性免疫缺陷综合征(AIDS),又称艾滋病,及T-细胞白血病。AIDS是由人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染引起的严重疾病。

抗HIV的药物靶标

  • 逆转录酶: 从RNA合成DNA
  • HIV蛋白酶– 天冬氨酸蛋白酶类,将多聚蛋白裂解成为成熟的病毒组成和酶。
  • HIV整合酶– 帮助逆转录病毒把携带病毒遗传信息的DNA整合到宿主的DNA的酶。

抗艾滋病毒药物,作用于HIV-I 病毒感染细胞并进行复制的过程的各个阶段。具体分类如下:

  • 逆转录酶抑制剂
    • 核苷类: 齐多夫定、拉米夫定
    • 非核苷类: 奈韦拉平
  • HIV蛋白酶抑制剂
    • 肽类抑制剂
    • 拟肽类抑制剂: 沙奎那韦
    • 非肽类抑制剂: 奈非那韦
  • 整合酶抑制剂

The HAART (highly active antiretroviral therapy,鸡尾酒疗法),由David Ho (何大一提出,协同作用,1+1 >2)

抗HIV治疗存在的问题

  • 不能根除体内HIV
  • 需要长期服用
  • 药物的毒副作用
  • 昂贵的药价
  • 耐药性

参考资料

  • 中药科大老师 尤启东《疾病、药物治疗与新药研发》的课件
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