【3.4】追踪人类和微生物(Tracking humans and microbes)

人类微生物组计划将人类发现的与健康相关的微生物置于舞台中心。该项目的第二阶段显示了疾病中的微生物干扰如何与宿主过程相关。

精密医学可以定义为“一种新兴的疾病治疗和预防方法,考虑到每个人在基因,环境和生活方式方面的个体差异”(请参阅 go.nature.com/2wv1ch9 )。现在,美国国立卫生研究院综合人类微生物组计划(iHMP)的研究提供了微生物和人类数据资源,可追踪两种疾病和怀孕的进程,这将有助于努力了解宿主相关微生物及其与人类宿主的相互作用。该资源对于辅助未来的精确医学方法将具有巨大的价值

多年以来,慢性病的研究专门针对人类细胞和过程。然后,差不多十年前,当诸如欧盟的MetaHIT(Metagenomics of the Ethology)等组织在高调报告中介绍了对生活在体内和体内的微生物(微生物群)及其集体基因组(微生物组)的分析时。人类肠道研究项目和美国人类微生物组计划(HMP),将注意力转移到微生物群也可能与人类疾病相关的方式上。这项工作反映了微生物学研究的新势头,该势头是由分子和基因组分析工具的进步推动的,此后一直没有减弱。

继主要微生物论文第一波公布,我们的身体的微生物居民的知识已经大大提高。随着时间的流逝,在样本量,基因组覆盖深度和实验设计的复杂性方面,呈现的数据规模一直在增加。已经开发出了针对处理微生物组样品的特定挑战而量身定制的分析方法,包括存储,运输和DNA提取,并且还设计用于应对微生物组数据的统计复杂性。。这些进展使我们初步了解了微生物与人体之间复杂的相互作用,以及这些疾病在健康和疾病中的变化方式,据报道,微生物变化与疾病之间的关联涉及多种常见的慢性疾病。

然而,我们目前对微生物模式的了解与我们运用此类知识开发治疗方法的能力之间仍然存在很大差距。正在进行的过渡应该使我们能够从仅获得有关疾病关联的信息,转变为了解负责任的关键作用机制。

知识不足从三个方面阻碍了这一转变。

  • 首先,大多数研究都集中于确定人类微生物群的物种组成,并在较小程度上确定由微生物组编码的“功能潜能”,例如,编码的酶及其可能形成的分子。但是,在当前研究中很少确定微生物的实际活性,例如在给定时间产生或降解的特定分子。
  • 其次,大多数此类研究都是横断面的-也就是说,每个人仅分析一个样本。仅有少数人考虑了微生物群随时间的变化,即使这样,此类研究也往往只涉及少数个体。追踪大量人群和多种疾病的随时间变化的研究是必需的。
  • 第三,这些研究的重点通常仅是人类微生物群。对人类宿主和微生物群进行联合分析的情况很少见,但忽略这一方面是要忽略与我们如何与微生物居民相互作用有关的一个重要难题。尽管有些研究克服了这些限制中的一两个,但针对这三个限制的研究却很少。这就是iHMP数据发挥作用的地方。

在最初的HMP工作于2012年发布的两年后,美国国立卫生研究院建立了iHMP来进行这项研究的第二阶段。从绘制健康微生物菌图到关注疾病(图1),在解决上述知识差距的同时,参与iHMP的研究人员解决了三个研究领域:2型糖尿病的发作1,炎性肠病2和搜寻对于早产的标志。

图1 综合人类微生物组计划(iHMP)。 Zhou et al.1, Lloyd-Price et al.2 and Fettweis et al 报告了iHMP的旗舰研究,该研究随着时间的推移追踪了人及其居住的微生物。这些研究集中于有发展为2型糖尿病风险的人,患有炎症性肠病的人以及早产的妇女。一种这些论文的作者介绍了许多数据类型,包括DNA序列以及个体及其常驻微生物(称为微生物群)中基因,蛋白质和分子的表达。并非每个样本都收集了所有这些类型的数据。假设图说明了可能为参与研究的人收集的一小部分数据类型。这样的数据概况提供了人及其相关微生物随时间,健康或疾病的分子和微生物变化的详细图片。然后汇总个人数据以进行后续分析。b,汇总的参与者数据可用于生成各种健康或疾病状态的交互网络,这些网络揭示给定测量因子之间的强关联(粗线)和弱关联(细线或缺失线)。在所示的发明网络中,有色点与一个人的图表中的对应因子匹配,而白点代表其他唯一因子。对此类网络进行分析,或从其他数据分析中识别生物标志物,可能会导致开发创新的诊断工具。

这些项目总共花费了463人,历时从几个月到4年不等。作者对粪便,鼻腔或阴道样本进行了多层次的分析-捕获存在的微生物种类,并评估(取决于研究)所分析的微生物组的功能潜力及其基因,蛋白质和代谢产物的表达模式。

同时,还对人类宿主进行了分析,包括对人类基因组蛋白质编码区域进行测序,基因表达分析,表征称为细胞因子的免疫系统信号分子的存在以及测量临床相关因素(例如胆固醇)的水平。尽管没有在所有时间点都捕获所有参与者的全部频谱,但不可否认的是,这些研究提供了迄今为止已报道的关于人类宿主健康状况及其微生物群特征的最全面动态跟踪。这种丰富资源的产生是具有里程碑意义的成就

就存在于各个身体部位的微生物群的时间变化而言,观察到许多有趣的模式。分析表明,阴道微生物群的组成和功能的变化主要发生在妊娠的前三个月,导致乳杆菌属的健康相关细菌占主导地位,特别是在具有非洲或西班牙裔血统的妇女中。有趣的是,某些乳酸菌的水平低于典型水平的妇女更可能早产婴儿。炎症性肠病患者的肠道菌群随时间变化的水平要高于无肠病的人群,尽管微生物来源的分子(例如蛋白质和代谢产物)在所有研究的个体中具有高度可变的水平。

尽管尚不清楚这些微生物群随时间变化的例子的原因,但一些证据表明病毒感染可能是这种现象的诱因。在炎性肠病中,有时在肠道菌群出现异常之前就观察到病毒水平的升高,在某些情况下,肠道菌群与疾病的复发有关。在糖尿病发作的研究中,当参与者患有呼吸系统病毒感染时进行了大量采样。这揭示了无糖尿病参与者的宿主免疫系统以及肠道和鼻微生物群中协调变化的模式。但是,有患糖尿病风险的参与者的免疫反应受损,微生物群发生独特变化。未来的研究将需要专门评估病毒感染对微生物群随时间变化的影响,并确定病毒感染是否会增加某些疾病出现或复发的风险。

iHMP论文提出了微生物群落组成之间以及微生物群落与宿主之间广为存在的未知关联。此外,随着时间的流逝,这个庞大的关联网络也得到了映射。这些研究中提到的一些最有趣的联系是特定微生物与促炎或抗炎细胞因子的存在之间的联系。这些为嘲弄我们的免疫系统与微生物群及其活性之间的复杂关系提供了指示。需要跟踪此类关联,以识别是否可以建立直接的因果关系。

即使是诸如iHMP进行的筹款研究也有缺点。

  1. 在过去的几年中,已经确定了影响微生物群组成的关键因素,尽管在分析中考虑了一些因素,包括年龄,但并未考虑其他一些潜在的关键因素,例如饮食或服药。需要进行工作来测试iHMP研究中确定的关联是否受到此类因素的影响。
  2. 另一个弱点是,由于采样时间长短以及由于实际限制,通常通过定期采样研究微生物群的变异性,采样事件之间的间隔较长。然而,出于在诊所中使用此类信息开发治疗或诊断工具的目的,将需要了解日常变化。
  3. 另一个问题是生成的数据是以相对单位提供的。细菌丰度表示为微生物总数的一部分,而不是细胞数。为了准确地将微生物群活动与宿主过程联系起来,需要一个定量分析框架来实验确定微生物群样品中存在的微生物类型的绝对丰度。最后,仅进行了最少的工作即可在独立测试的人群中复制iHMP结果。越来越多的证据表明,跨地理区域的广泛采样可以帮助确保这些发现是可靠的并且更广泛地适用

尽管有这些限制,但iHMP工作中最有价值的资产之一无疑是它提供的大量数据,其中大部分是免费提供的,并且为将来的研究提供了有用的资源。 这些论文还提供了对人类样本进行全面个性化配置的主要示例,目前尚无先例[16,17]。 因此,这些作品提供了一些急需的数据,可用于训练算法或设计未来的实验。 要开发该领域的临床工具和治疗方法,必须从使用高通量方法捕获的多种线索中汇编健康变化迹象,这些线索可以提供来自人类及其居民微生物的数据。 毕竟-我们不仅是细菌。 正确的?

参考资料

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