【5.6.1】主要组织相容性复合物--MHC

主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)是一组细胞表面蛋白,对获得性免疫系统识别脊椎动物中的外来分子至关重要,这反过来决定了组织相容性。 MHC分子的主要功能是结合来自病原体的抗原,并将其展示在细胞表面,以便通过适当的T细胞进行识别。[1] MHC分子介导白细胞(也称为白细胞(WBC),其是免疫细胞)与其他白细胞或与体细胞的相互作用。 MHC确定供体对器官移植的兼容性,以及通过交叉反应免疫接种对自身免疫疾病的易感性。 人MHC也称为HLA(人白细胞抗原)复合物(通常仅为HLA)。 小鼠中的MHC称为H-2复合物或H-2。

在细胞中,宿主自身表型或其他生物实体的蛋白质分子不断合成和降解。 细胞表面的每个MHC分子都显示一种蛋白质的分子部分,称为表位(epitpe)[2]。 所呈递的抗原可以是自身的或非自身的,从而防止生物体的免疫系统靶向其自身细胞。 整体而言,MHC群体就像表盘,表明细胞内蛋白质的平衡。

MHC基因家族分为三个亚组:I类,II类和III类。 I类MHC分子具有β2亚基,其仅能被CD8共同受体识别。 II类MHC分子具有β1和β2亚基,并且可被CD4共受体识别。 以这种方式,MHC分子陪伴哪种类型的淋巴细胞可以高亲和力结合给定抗原,因为不同的淋巴细胞表达不同的T细胞受体(TCR)共同受体。

由MHC I类和II类介导的抗原呈递的多样性以至少三种方式实现:(1)生物体的MHC谱系是多基因的(通过多个相互作用的基因); (2)MHC表达是共显性的(来自两组遗传等位基因); (3)MHC基因变异是高度多态的(在物种内从生物体到生物体各不相同)。[3] 在雄性小鼠中观察到主要的组织相容性复合体和性别选择,使得具有不同MHC的雌性的配偶选择,从而证明性选择。[4] 此外,至少对于MHC I呈现,已有证据表明抗原肽剪接可以结合来自不同蛋白质的肽,大大增加抗原多样性

一、发现

MHC的首次描述是由英国免疫学家Peter Gorer于1936年提出的。[6] 首先在近交小鼠品系中鉴定MHC基因。 Clarence Little在不同菌株中移植肿瘤,并根据宿主与供体的菌株发现移植肿瘤的排斥反应[7]。 乔治·斯内尔选择性繁殖了两种小鼠品系,获得了与其中一种祖先菌株几乎相同的新菌株,但在组织相容性方面差别很大 - 即移植后的组织相容性 - 因此确定了MHC基因座。[8] 在这项工作中,Snell与Baruj Benacerraf和Jean Dausset一起获得了1980年诺贝尔生理学或医学奖。

二、免疫力

在确定的三个MHC类别中,注意力通常集中在I类和II类。 通过与辅助T细胞表面上的CD4分子相互作用,MHC II类介导特异性免疫(也称为获得性免疫或适应性免疫)的建立。 通过与细胞毒性T细胞表面上的CD8分子相互作用,MHC I类介导受感染或恶性宿主细胞的破坏,特异性免疫的方面称为细胞免疫。 (特异性免疫的另一组是体液免疫,其与MHC的关系更为间接。)

2.1 功能

MHC是组织抗原,其允许免疫系统(更具体地T细胞)结合,识别和耐受自身(自动识别)。 MHC也是细胞内肽的伴侣,其与MHC复合并呈递给T细胞受体(TCR)作为潜在的外来抗原。 在抗原结合亲和力和特异性以及信号转导有效性方面,MHC与TCR及其共受体相互作用以优化TCR-抗原相互作用的结合条件。

基本上,MHC-肽复合物是自身抗原/同种异体抗原的复合物。 结合后,T细胞原则上应该耐受自身抗原,但是当暴露于同种异体抗原时会激活。 当这个原则被破坏时就会出现疾病状态。

  • 抗原呈递 ( Antigen presentation):MHC分子与T淋巴细胞上的T细胞受体和CD4 / CD8共同受体结合,并且MHC分子的肽结合沟中保持的抗原表位与TCR的可变Ig样结构域相互作用以触发 T细胞活化[9]
  • 自身免疫反应(Autoimmune reaction):有一些MHC分子比其他人更容易增加自身免疫性疾病的风险。 HLA-B27就是一个例子。 尚不清楚HLA-B27组织类型究竟是如何增加强直性脊柱炎和其他相关炎性疾病的风险,但已经假设了涉及异常抗原呈递或T细胞活化的机制。
  • 组织同种异体识别 (Tissue allorecognition):与肽表位复合的MHC分子基本上是TCR的配体。 T细胞通过与任何MHC分子的肽结合沟结合而被激活,在胸腺阳性选择期间T细胞未被训练识别。

2.2 淋巴细胞 (Lymphocytes)

作为白细胞的谱系,淋巴细胞存在于外周淋巴组织中,包括淋巴滤泡和淋巴结,并且包括B细胞,T细胞和天然杀伤细胞(NK细胞)。具体起作用的B细胞分泌抗体分子,但不结合MHC。特异性起作用的T细胞以及天然起作用的NK细胞与MHC相互作用。 NK细胞表达与MHC I分子结合的杀伤Ig样受体(KIR),并通过ITIM(免疫受体酪氨酸抑制基序)募集和激活蛋白酪氨酸磷酸酶发出信号。这意味着与激活Tc淋巴细胞的CD8 / TCR相互作用相反,NK细胞在与MHC I结合时变得失活。当MHC I类表达低时,通常在病毒感染或肿瘤发生期间异常细胞功能的情况下,NK细胞丢失抑制性KIR信号并触发异常细胞的程序性细胞死亡。因此,NK细胞通过促进肿瘤监测来帮助预防癌细胞的进展

2.3 MHC II Class

MHC II类可以由所有细胞类型有条件地表达,但通常仅在专职抗原呈递细胞(APC)上发生:巨噬细胞,B细胞,尤其是树突细胞(DC)。 APC吸收抗原蛋白,进行抗原加工,并返回其分子部分 - 称为表位的部分 - 并将其显示在偶联于MHC II类分子(抗原呈递)的APC表面上。在细胞表面,表位可被免疫结构如T细胞受体(TCR)识别。与表位结合的分子区域是互补位(paratope)。

在辅助T细胞的表面上是CD4受体,以及TCR。当幼稚辅助T细胞的CD4分子与APC的MHC II类分子对接时,其TCR可以与MHC II类内偶联的表位相遇并被其印记。这个事件引发了幼稚辅助T细胞。根据当地的环境,即APC在微环境中分泌的细胞因子的平衡,幼稚辅助T细胞(Th0)极化为记忆Th细胞或表型的效应Th细胞1型(Th1),类型如图2所示,Th(Th2),17型(Th17)或调节/抑制子(Treg)是Th细胞的终末分化。

因此,如果APC主要向Treg细胞极化Th0细胞,则MHC II类介导免疫 - 抗原的免疫耐受性。初次暴露于抗原期间的极化是确定许多慢性疾病(例如炎性肠病和哮喘)的关键,通过使得记忆Th细胞在二次暴露于类似抗原时触发记忆回忆时的免疫应答发生偏斜。 (B细胞表达MHC II类以将抗原呈递给Th0,但是当它们的B细胞受体结合匹配的表位,不是由MHC介导的相互作用时,这些活化的B细胞分泌可溶性免疫球蛋白:介导体液免疫的抗体分子。)

2.4 MHC I Class

MHC I类发生在所有有核细胞上,也发生在血小板中 - 实质上是所有细胞,但是红细胞。 它将表位呈递给杀伤性T细胞,也称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。 除TCR外,CTL还表达CD8受体。 当CTL的CD8受体与MHC I类分子对接时,如果CTL的TCR与MHC I类分子内的表位相符,则CTL通过细胞凋亡触发细胞经历程序性细胞死亡。 因此,MHC I类有助于介导细胞免疫,这是解决细胞内病原体的主要手段,例如病毒和一些细菌,包括细菌L形式,细菌属Mycoplasma和细菌属立克次氏体。 在人类中,MHC I类包含HLA-A,HLA-B和HLA-C分子。

三、基因

MHC基因家族存在于所有脊椎动物中,尽管它们差异很大。 在人类中,MHC区域发生在6号染色体上,位于侧翼遗传标记MOG和COL11A2之间(从hp38组装的6p22.1到6p21.3大约29Mb到33Mb),并且包含跨越3.6兆碱基对的224个基因(3 600 000)碱基)。[10] 大约一半人已知免疫功能。

灰色短尾负鼠(Monodelphis domestica)中的相同标记,有袋动物,跨度3.95 Mb,产生114个基因,87个与人类共享。[11] 有袋类MHC基因型变异位于真实哺乳动物和鸟类之间,作为最小MHC编码,但组织与非哺乳动物的组织更接近,并且有袋动物的MHC I类基因在II类区域内扩增,产生独特的I / II类区域[11]

III类功能与I类和II类有很大不同,但其位点发生在人类的6号染色体上的其他两个类之间,并且经常在一起讨论。

Class Encoding Expression
I (1)肽结合蛋白,其选择用于抗原呈递的短氨基酸序列,以及(2)帮助抗原加工的分子(例如TAP和tapasin)。 一条名为α的链,其配体是CD8受体,特别是细胞毒性T细胞和NK细胞携带的抑制性受体。
II (1)肽结合蛋白和(2)协助抗原加载到MHC II类肽结合蛋白(例如MHC II DM,MHC II DQ,MHC II DR和MHC II DP)上的蛋白质。 两条链,称为α和β,其配体是辅助T细胞携带的CD4受体。
III 其他免疫蛋白,在抗原加工和呈递之外,例如补体级联的组分(例如,C2,C4,因子B),免疫信号传导的细胞因子(例如,TNF-α),以及从应激缓冲细胞的热休克蛋白 多种

四、蛋白

MHC蛋白具有免疫球蛋白样结构。

4.1 Class I

MHC I作为由三个结构域-α1,α2和α3组成的α链出现。 α1依赖于非MHC分子β2微球蛋白(在人15号染色体上编码)的单位。 α3结构域是跨膜的,将MHC I类分子锚定在细胞膜上。呈递的肽由肽结合沟的底部保持,位于α1/α2异二聚体的中心区域(由两个不相同的亚基组成的分子)。遗传编码和表达的氨基酸序列,即肽结合沟底板的残基序列决定了它所结合的特定肽残基。[12]

MHC II类蛋白质分子 经典MHC分子将表位呈递给CD8 + T淋巴细胞的TCR。非经典分子(MHC IB类)表现出有限的多态性,表达模式和呈递的抗原;该组被细分为在MHC基因座内编码的组(例如,HLA-E,-F,-G),以及那些不是(例如,应激配体如ULBPs,Rae1和H60);许多这些分子的抗原/配体仍然未知,但它们可以与CD8 + T细胞,NKT细胞和NK细胞中的每一种相互作用。

4.2 Class II

MHC II类由两条链α和β组成,每条链具有两个结构域-α1和α2以及β1和β2-各链分别具有跨膜结构域α2和β2,将MHC II类分子锚定在细胞膜上。[13] 肽结合沟由α1和β1的异二聚体形成。

人类中的MHC II类分子具有五至六个同种型。 经典分子将肽呈递给CD4 +淋巴细胞。 具有细胞内功能的非经典分子,附件不暴露在细胞膜上,而是暴露在溶酶体的内膜中,通常将抗原肽加载到经典的MHC II类分子上。

4.3 Class III

III类分子具有与I类和II类不同的生理作用,但在人类6号染色体的短臂中编码。III类分子包括具有免疫功能的几种分泌蛋白:补体系统的组分(如C2,C4和 B因子),细胞因子(如TNF-α,LTA和LTB)和热休克蛋白。

五、抗原处理和呈现 Antigen processing and presentation

肽由两种经典途径加工和呈现:

在MHC II类中,吞噬细胞如巨噬细胞和未成熟的树突细胞通过吞噬作用吸收实体进入吞噬体 - 尽管B细胞表现出更广泛的胞吞内吞作用 - 其与溶酶体融合,其酸性酶将吸收的蛋白质切割成许多不同的肽。通过与宿主承载的特定MHC II类变体的分子相互作用中的物理化学动力学,在宿主的基因组中编码,特定肽表现出免疫优势并加载到MHC II类分子上。这些被贩运到细胞表面并在细胞表面外化。[14]

在MHC I类中,任何有核细胞通常呈现胞质肽,主要是源自蛋白质周转和核糖体缺陷产物的自身肽。在病毒感染,细胞内微生物感染或癌转化过程中,蛋白质体中降解的这些蛋白质也被加载到MHC I类分子上并显示在细胞表面上。 T淋巴细胞可以检测到显示在MHC分子的0.1%-1%的肽。

MHC class I pathway: Proteins in the cytosol are degraded by the proteasome, liberating peptides internalized by TAP channel in the endoplasmic reticulum, there associating with MHC-I molecules freshly synthesized. MHC-I/peptide complexes enter Golgi apparatus, are glycosylated, enter secretory vesicles, fuse with the cell membrane, and externalize on the cell membrane interacting with T lymphocytes.

表2.抗原加工途径的特征

Characteristic MHC-I pathway MHC-II pathway
稳定的肽-MHC复合物的组成 多态链α和β2微球蛋白,肽与α链结合 多态链α和β,肽与两者结合
抗原呈递细胞的类型(APC) 所有有核细胞 树突细胞,单核吞噬细胞,B淋巴细胞,一些内皮细胞,胸腺上皮细胞
T淋巴细胞能够反应 细胞毒性T淋巴细胞(CD8 +) 辅助T淋巴细胞(CD4 +)
抗原蛋白的起源 细胞溶质蛋白(主要由细胞合成;也可能通过吞噬体从细胞外介质进入) 存在于内体或溶酶体中的蛋白质(大多数是从细胞外培养基中内化的)
负责肽生成的酶 细胞溶质蛋白酶体 来自内体和溶酶体的蛋白酶(例如,组织蛋白酶)
将肽加载到MHC分子上的位置 内质网 专门的囊泡隔室
涉及运输肽并将它们加载到MHC分子上的分子 TAP(与抗原加工相关的转运蛋白) DM,不变链

Peptide binding for Class I and Class II MHC molecules, showing the binding of peptides between the alpha-helix walls, upon a beta-sheet base. The difference in binding positions is shown. Class I primarily makes contact with backbone residues at the Carboxy and amino terminal regions, while Class II primarily makes contacts along the length of the residue backbone. The precise location of binding residues is determined by the MHC allele.[15]

六、T淋巴细胞识别限制

在它们在胸腺中的发育中,选择T淋巴细胞来识别宿主的MHC分子,但不识别其他自身抗原。选择后,每个T淋巴细胞显示出双重特异性:TCR识别自身MHC,但仅识别非自身抗原。

通过称为阳性选择的过程,在胸腺中的淋巴细胞发育期间发生MHC限制。没有接受阳性存活信号的T细胞 - 主要由呈现与MHC分子结合的自身肽的胸腺上皮细胞 - 介导其TCR经历细胞凋亡。阳性选择确保成熟T细胞可以在功能上识别外周(即身体其他部位)的MHC分子。

T淋巴细胞的TCR仅识别仅有肽的连续表位,也称为线性表位,并且仅在MHC分子内偶联时才识别。 (然而,由活化的B细胞分泌的抗体分子连接不同的表位 - 肽,脂质,碳水化合物和核酸 - 并识别具有三维结构的构象表位。)

七、在性伴侣选择中

MHC分子能够对宿主细胞中蛋白质分子群体进行免疫系统监测,并且更大的MHC多样性允许更大的抗原呈递多样性。 1976年,Yamazaki等人证明了雄性小鼠对不同MHC雌性的性选择配偶选择。用鱼获得了类似的结果。[16]一些数据发现不同MHC基因的人类夫妇早期妊娠丢失率较低[17]。

MHC可能与某些人群中的配偶选择有关,这一理论得到了Ober及其同事1997年的研究[18]以及Chaix及其同事在2008年的研究。[19]然而,后者的研究结果一直存在争议。[20]如果存在,该现象可能是由嗅觉介导的,因为MHC表型似乎强烈地涉及来自汗液的化合物的感知气味的强度和舒适性。脂肪酸酯 - 如十一酸甲酯,癸酸甲酯,壬酸甲酯,辛酸甲酯和己酸甲酯 - 显示出与MHC的强烈联系。[21]

1995年,Claus Wedekind发现,在一群女大学生中,他们闻到男学生穿的T恤两晚(没有除臭剂,古龙水或香皂),到目前为止,大多数女性都选择了不同MHC男士穿的衬衫,如果妇女使用口服避孕药,则优先考虑。[22] 2002年实验的结果同样表明HLA相关的气味会影响气味偏好并可能调节社会线索。[23] 2005年,在一组58名受试者中,女性在接受像他们自己的MHC时更加犹豫不决,[24]尽管使用口服避孕药,但女性并没有特别偏好。[25]没有研究表明气味偏好决定配偶选择的程度(反之亦然)。

七、进化多样性

大多数哺乳动物具有与人类相似的MHC变体,其具有很大的等位基因多样性,特别是在九个经典基因中 - 似乎主要是由于基因重复 - 尽管人类MHC区域具有许多假基因。最多样化的基因座,即HLA-A,HLA-B和HLA-DRB1,分别具有大约1000,1600和870个已知等位基因[需要引证]。[26]许多HLA等位基因是古老的,有时与黑猩猩MHC等位基因的同源性高于同一基因的一些其他人类等位基因。

MHC等位基因多样性挑战了进化生物学家的解释。大多数平衡选择(参见多态性(生物学)),这是任何自然选择过程,其中没有单个等位基因绝对最适合,例如频率依赖性选择和杂合子优势。最近的模型表明,仅通过杂合子优势,大量等位基因难以置信。[引证需要]

致病共同进化是一种反假设,认为常见的等位基因处于最大的致病压力下,驱使正常选择不常见的等位基因 - 移动目标,即病原体。由于先前常见等位基因的致病压力降低,它们在群体中的频率稳定,并且仍然在大量群体中循环。尽管在群体水平上具有很好的MHC多态性,但个体最多携带18个MHC I或II等位基因。

在猎豹(Acinonyx jubatus),[27] Eurasian beaver(Castor fiber),[28]和大熊猫(Ailuropoda melanoleuca)中观察到相对较低的MHC多样性。[29] 2007年,低MHC多样性被认为是塔斯马尼亚恶魔(Sarcophilus harrisii)疾病易感性的一个角色,原产于孤立的塔斯马尼亚岛,因此参与恶魔面部肿瘤疾病的传染性肿瘤的抗原似乎被认为是自我抗原。[30]为了抵消近亲繁殖,已经提出了维持濒危物种和圈养动物种群遗传多样性的努力。

八、在移植排斥 In transplant rejection

在移植过程中,如器官或干细胞,MHC分子本身作为抗原并且可以在受体中引起免疫应答,从而引起移植排斥。 MHC分子在它们在不同菌株的小鼠之间的移植排斥中起作用后被鉴定和命名,尽管它花了20多年来阐明MHC在将肽抗原呈递给细胞毒性T淋巴细胞(CTL)中的作用。[31]

每个人类细胞表达6个MHC I类等位基因(来自每个亲本的一个HLA-A,-B和-C等位基因)和6到8个MHC II类等位基因(一个HLA-DP和-DQ,以及一个或两个HLA-DR)来自每个父母,以及这些的组合)。人群中的MHC变异高,HLA-A基因的至少350个等位基因,HLA-B的620个等位基因,DR的400个等位基因和DQ的90个等位基因。任何两个不是同卵双胞胎的人都会表达不同的MHC分子。所有MHC分子均可介导移植排斥,但HLA-C和HLA-DP显示低多态性,似乎最不重要。

当在胸腺中成熟时,选择T淋巴细胞的TCR无法识别自身抗原,但是T淋巴细胞可以对供体MHC的肽结合沟反应,MHC的可变区保持呈递的抗原表位以通过TCR识别,匹配互补位。受体的T淋巴细胞将不相容的肽结合沟作为非自身抗原。 T淋巴细胞识别外来MHC为自我是同种异体识别

移植排斥反应已知有多种类型由MHC(HLA)介导:

  • 在移植前,受体已经通过先前的输血(包括表达HLA分子的淋巴细胞的供体组织),通过在怀孕期间产生的抗HLA(针对由父亲的HLA显示)进行抗HLA抗体,发生超急性排斥。胎儿),或通过以前的移植;
  • 当受体的T淋巴细胞被供体组织激活时,发生急性细胞排斥,通过诸如CD8细胞的直接细胞毒性等机制引起损伤。
  • 当受体的抗HLA抗体形成针对移植组织的内皮细胞上存在的HLA分子时,发生急性体液排斥和慢性功能障碍。

在所有上述情况中,免疫是针对移植器官,维持病变。潜在供体细胞和受体血清之间的交叉反应试验旨在检测识别供体HLA分子的潜在受体中预先形成的抗HLA抗体的存在,从而防止超急性排斥。在正常情况下,评估HLA-A,-B和-DR分子之间的相容性。不相容性越高,五年存活率越低。捐助者信息全球数据库加强了对兼容捐助者的搜索

九、HLA

人MHC I类和II类也称为人白细胞抗原(HLA)。 为了澄清用法,一些生物医学文献使用HLA特异性地指代HLA蛋白质分子并保留编码该分子的基因组区域的MHC,但这不是一致的惯例。

研究最多的HLA基因是9种经典MHC基因:HLA-A,HLA-B,HLA-C,HLA-DPA1,HLA-DPB1,HLA-DQA1,HLA-DQB1,HLA-DRA和HLA-DRB1。 在人类中,MHC基因簇分为三个区域:I,II和III类。 A,B和C基因属于MHC I类,而6个D基因属于II类。

MHC等位基因以共显的方式表达。[13] 这意味着从父母双方遗传的等位基因(变体)同样表达:

  • 每个人携带3个I类基因(HLA-A,HLA-B和HLA-C)中每一个的2个等位基因,因此可以表达六种不同类型的MHC-I(见图)。
  • 在II类基因座中,每个人遗传一对HLA-DP基因(DPA1和DPB1,编码α和β链),一对基因HLA-DQ(DQA1和DQB1,用于α和β链),一个 基因HLA-DRα(DRA1)和一种或多种基因HLA-DRβ(DRB1和DRB3,-4或-5)。 这意味着一个杂合个体可以遗传六个或八个功能性II类等位基因,每个亲本三个或更多。 DQA2或DQB2的作用未经验证。 DRB2,DRB6,DRB7,DRB8和DRB9是假基因。

每个染色体中存在的一组等位基因称为MHC单倍型。在人类中,每个HLA等位基因都以数字命名。例如,对于给定的个体,他的单倍型可能是HLA-A2,HLA-B5,HLA-DR3等……每个杂合个体将具有两个MHC单倍型,每个来自父本和母本染色体。

MHC基因具有高度多态性;在群体内的不同个体中存在许多不同的等位基因。多态性如此之高,在混合群体中(非偶然性),除了同卵双胞胎外,没有两个个体具有完全相同的MHC分子组。

每个等位基因中的多态性区域位于肽接触的区域中。在MHC可以显示的所有肽中,只有一个子集与任何给定的HLA等位基因结合得足够强,因此通过携带每个基因的两个等位基因,可以呈现更大的肽组。[为什么?]

另一方面,在群体内,许多不同等位基因的存在确保总是存在具有特定MHC分子的个体,其能够加载正确的肽以识别特定的微生物。 MHC多态性的进化确保了群体不会屈服于新的病原体或突变的病原体,因为至少一些个体将能够产生足够的免疫应答来战胜病原体。 MHC分子(负责多态性)的变化是不同MHC分子遗传的结果,并且它们不是通过重组诱导的,因为抗原受体就是这种情况。

由于其基因中存在高水平的等位基因多样性,MHC也引起了许多进化生物学家的注意

参考资料

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