【5.1.3】单克隆抗体( monoclonal antibody,mAb)

摘自:https://wenku.baidu.com/view/f9068d59f01dc281e53af0ed.html

一、单克隆抗体及其相关概念

抗原 (antigen) :指能刺激机体的免疫系统使之发生免疫反应 , 产生抗体或致敏淋巴细胞 , 并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合的物质。 它通常 (但也不一 定)是一种产生免疫反应的外来物质。

抗体 ( antibody ):由机体免疫系统与外来物质或抗原发生反应而产生的一种免疫球蛋 白。它能特异性地与特殊物质和这种物质上的特别结合点或抗原决定簇结合。是主要有 细胞产生的一种大分子 Y 型免疫球蛋白。 一种抗体只能与其相应的抗原呈特异性结合, 这是 抗体与其他免疫球蛋白和血清中正常球蛋白的根本区别。

B 细胞( B cells ):或叫 B 淋巴细胞,是两类淋巴细胞中的一种,是由淋巴组织产生 的一种白细胞,负责产生抗体。

单克隆抗体的发现

1975 年,德国科学家 G.Kohler 与英国科学家 C.Milstein 发现单克隆抗体的杂交瘤 ( Hybridoma )生产技术。其通过将一个 B 淋巴细胞和一种骨髓瘤(癌)细胞通过细胞融合 技术产生一种杂合细胞,这种杂合细胞就被成为“杂交瘤”。这种杂交瘤包含两种母细胞 的特性,既可无限生长,又可无休止产生抗体。当这种杂交瘤细胞在体内或体外培养时, 它就会产生具有 B 母细胞相同特征的抗体。那群遗传上相同的后代中的一个被称为一个纯 种细胞系,由此单个杂交瘤纯种细胞产生的抗体就叫单克隆抗体( monoclonal antibody , mAb),简称单抗。生产此类产品的技术就叫做单克隆抗体技术,亦即:将能在体外无限繁 殖的恶性瘤细胞与能产生单一抗体的 B 淋巴细胞融合,使融合细胞具有两种母细胞特性的技术。

分类

单克隆抗体分为鼠源化(后缀为 - omab )、嵌合型(后缀为 - ximab )、人源化(后 缀为 - zumab )和完全人源化(后缀为 - umab )四类。

单克隆抗体的分类及命名规则

分类 后缀命名 举例
鼠源化 -omab Tositumomab,ibritumomab tiuxetan
嵌合型 -ximab Cetuximab,rituximab
人源化 -zumab Trastuzumab,bevacizumab,alemtuzumab
完全人源化 -umab Adalimumab,panitumumab,golimumab

简单解释一下:

  • 嵌合就是Fv是鼠的,恒定区是人的
  • 人源化就是Fv里CDR是鼠的,FR是人的,恒定区也是人的
  • 全人就是全是人的
  • 当然只是拿鼠来举个例子,也有兔子的,骆驼的等等

单抗可以单独使用或携带药物、毒素或放射性物质来攻击肿瘤细胞, 是一种“生物导弹”。

目前,单克隆抗体在基础生物医学研究、疾病 ( 如癌症、器官移植排斥、自身免疫性 疾病等 ) 的诊断和治疗方面已经被广泛应用。

二、单克隆抗体全球上市情况

1975 年,Kohler 与 Milstein 发明单克隆抗体的杂交瘤生产技术, 并于 1984 年获得诺 贝尔奖医学和生理学奖。在此基础之上, 1986 年,美国 FDA批准第一个鼠源化单克隆抗体 Muromonab-CD3,用于肾移植术后的急性排斥。

经过对美国 FDA和欧盟 EMA网站的检索发现: 截止 2012 年 10 月,美国 FDA和欧盟 EMA 已经批准了 33 种治疗性单抗药物,主要集中在癌症、自身免疫和炎性疾病、器官移植等疾 病领域。

肿瘤的治疗是目前单抗应用最为广泛的领域,也是未来发展的主要方向。目前已经上 市的单抗产品中,用于癌症治疗的产品为 14 种左右,占全部上市单抗药物的 40%以上。

自身免疫和炎性疾病的治疗是单抗产品应用的另一大领域,目前上市的产品 9 种,占全部抗体药物的 27%。主要针对类风湿关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、强直性 脊柱炎、全身性红斑狼疮等方面疾病的治疗。

三、单克隆抗体的全球市场情况

1986年,美国 FDA全球第一个治疗性鼠源性单克隆抗体 OKT3上市,由此拉开了单抗药 物治疗疾病的序幕。 2011 年全球抗体药物的市场规模以达到 671 亿美元,其中,全球销售 额前十名的治疗用单克隆抗体药物销售总额都已经达到 460 亿美元以上。据统计, 2000~ 2010 年 10 年间,全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%。2011 年,全球处方药前 20 位中, 有 6 个为单克隆抗体药物 (其中依那西普 Enbrel 为融合蛋白), 其中有 5 个销售 额超过 50 亿美元。

目前,全球批准的 10 亿美元级单克隆抗体药物分别为利妥昔单抗(Rituximab )、曲 Cetuximab )、英Natalizumab )、 妥珠单抗( Trastuzumab )、贝伐珠单抗( 夫利西单抗( Infliximab )、阿达木单抗( 雷珠单抗( Ranibizumab )、帕利珠单抗(Bevacizumab )、西妥昔单抗( Adalimumab )、那他珠单抗( Palivizumab )、奥马珠单抗( Omalizumab)。

利妥昔单抗( Rituximab ):GENENTEC公H司研发的人鼠嵌合型单抗,作用靶点 CD20。1997 年 11 月被美国 FDA批准上市, 1998 年被欧盟批准上市,商品名:美罗华 ( Rituxan/MabThera )。主要用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、风湿性关节炎 等疾病。 2010-2011 年全球销售额分别为 63.6 亿和 60.1 亿瑞士法郎。

曲妥珠单抗( Trastuzumab ):本品是由 GENENTEC公H司研究开发的人源化单抗,作用 靶点 HER-2。1998 年 9 月被美国 FDA批准上市, 2000 年 8 月被欧盟 EMA批准上市, 商品名: 赫赛汀( Herceptin )。主要用于转移性乳腺癌、转移性胃癌。 2010-2011 全球销售额分别 为 54.3 、52.5 亿瑞士法郎。

贝伐珠单抗 ( Bevacizumab ):由 GENENTEC公H司研究开发的人源化单抗, 作用靶点 VEGF。 2004 年被美国 FDA批准上市, 2005 年被欧盟 EMA批准上市,商品名 Avastin 。主要用于乳 腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌性疾病, 2010-2011 年全球销售额分别为 62.1 、 59.9 亿美元。

西妥昔单抗( Cetuximab ):由 Imclone system 公司研究开发的嵌合型单抗,作用靶 点 EGFR。 2004 年被美国 FDA和欧盟 EMA批准上市,商品名:爱必妥( Erbitux )。主要用 于 结直肠癌,头颈鳞状细胞癌。 2010-2011 年全球销售额分别为 17.5 、 18.8 亿美元 [7] 。

英夫利西单抗( Infliximab ):本产品是 Janssen Biotech 公司研究开发的人鼠嵌合 型单抗,作用靶点 TNF-α 。 1998 年被 FDA批准上市, 1999 年被欧盟批准上市, 2002 年 5 月在日本上市,目前在 160 个国家上市,商品名类克( Remicade),主要用于克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强制性脊柱炎、银屑病性关节炎、斑块状银屑病等疾病。 2010-2011 年全球销售额分别约为 80.1 亿、89.9 亿美元,是强生公司中最畅销的药物。

阿达木单抗 (Adalimumab):本品是雅培公司研发的全人源化单抗药物, 作用靶点 TNF- α 。2002 年 12 月被美国 FDA批准, 2003 年 9 月被欧盟批准,商品名修美乐( Humira ), 主要用于风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、 斑块状银屑病等疾病的治疗。 2010-2011 年全球销售额分别为 67.0 亿、 81.9 亿美元。

那他珠单抗( Natalizumab ):本品是 ELAN公司研究开发的人源化单抗,作用靶点 alpha-4 integrin ,2004 年被美国 FDA批准, 2006 年被欧盟 EMA批准, 目前已经在加拿大、 瑞士、澳大利亚等 65 个以上国家被批准上市,商品名 Tysabri ,主要用于多发性硬化症和 克罗恩病。 2010-2011 年全球销售额分别约为 12.3 、 15.1 亿美元。

雷珠单抗(Ranibizumab ):由 GENENTEC公H司研究开发的人源化单抗, 作用靶点 VEGF-A。 2006 年被美国 FDA批准上市, 2007 年被欧盟 EMA批准上市,目前在 85 以上的国家批准上 市,商品名:诺适得( Lucentis )。主要用于年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞黄斑 水肿、 糖尿病黄斑水肿等疾病。 2010-2011 年全球销售额分别为 29.3 亿美元、 37.7 亿美元。

帕利珠单抗( Palivizumab ):本品是由 Medlmmune公司研究开发的人源化单克隆抗体 药物, 1998 年被美国 FDA批准, 1999 年被欧盟 EMA批准,商品名 synagis ,用于预防小儿 严重下呼吸道合胞体病毒感染性疾病。 2010-2011 年全球销售额分别为 10.4 、9.75 亿美元。

奥马珠单抗( Omalizumab):本品是由 GENETEC公H司研究开发的人源化单克隆抗体药 物,作用靶点 IgE 。2003 年被美国 FDA批准上市, 2005 年被欧盟 EMA批准上市,商品名 Xolair 。用于 12 岁以上中重度哮喘患者。 2010-2011 年全球销售额分别为 9.85 、 11.6 亿美元。

四、单克隆抗体的全球研发情况

(一)单抗药物重点研发领域

德勤 Recap 公司 2011 年报告( Therapeutic Monoclonal Antibodies - Insights, Strategies and Data)显示, 27 个生物技术公司的产品研发线中,有 130 个在研的单抗药 物,其中 114 个(约 88%)仍旧是 I\II 期临床期间的候选药物。这 130 个单抗药物中, 55% 集中在肿瘤领域, 32%集中在自身免疫性疾病和炎性疾病领域, 13%集中于感染性疾病领域、 心血管和其他领域。

(二)研发周期

截止 2011 年 3 月批准的治疗性单抗药物中, 1994-2003 年被批准的 11 个单抗药物, 从 提交新药临床研究申请到批准上市的平均时间花费了 6.7 年。 2004 年 -2011 年 3 月被批准 的 12 个单抗药物中,平均花费时间上升到了 8.3 年,其中 I 期临床 2.4 年、 II 期 2.2 年、 III 期 2.7 年、 FDA审评时间 1 年。这期间时间的延长主要是 II\III 期临床试验市场的延 长,而 FDA审评时限则仍旧未变。这种更长的临床试验可能是由于开发者继续关注于未满 足的医疗领域,包括难以治疗的疾病。如: 2011 年 3 月份批准的 Benlysta (用于系统性红斑狼疮和 Yervoy(用于黑色素瘤)两个单抗药物分别花费 9.4 和 10.6 年,这是这种趋势 最好的例子。

(三)重点生物技术公司在研单克隆抗体情况 (临床 III 期及其以后的治疗性单抗药物)

经过检索全球重点生物技术公司的 pipeline ,其临床 III 期及其 III 期以后在研的治 疗性单抗药物按数量依次为罗氏、礼来、诺华、安进、 Biogen 、UCB等公司,其他企业,如 雅培、强生、辉瑞、百时美施贵宝、赛诺菲、 MERCK KGaA等公司也有 1-2 个进入 III 期临 床的治疗性单抗药物在研。详情如下:

罗氏公司

单抗名称 适应症
RG105 rituximab 费霍奇金淋巴瘤皮下制剂;非霍奇金淋巴瘤 fast infusion 制剂
RG3502 trastuzumab-DM1 一线 HER2阳性转移性乳腺癌; 三线 HER2阳性转移性乳腺癌; 预处理 HER2阳性转移性乳腺癌
RG3638 onartuzumab 转移性非小细胞肺癌
RG435 bevacizumab 复发性铂抵抗卵巢癌;一线多形成性胶质细胞瘤;一线转移 性卵巢癌; HER2阳性乳腺癌辅助用药;非小细胞肺癌辅助用药;高风险良性肿瘤;转移性结直肠癌;复发性铂敏感卵巢癌
RG597 trastuzumab HER2阳性乳腺癌辅助用药;早期 HER2阳性乳腺癌皮下制剂
RG7159 obinutuzumab 弥散性大 B 细胞淋巴瘤;一线无痛非霍奇金淋巴瘤;难治性 无痛非霍奇金淋巴瘤;一线慢性淋巴细胞白血病
RG1273 pertuzumab 一线 HER2阳性转移性乳腺癌
RG1569 tocilizumab 风湿性关节炎; 风湿性关节炎皮下制剂; 幼年特发性关节炎;风湿性关节炎一线治疗生物药物
RG3673 lebrikizumab 重度哮喘
RG3648 omalizumab 慢性特发性荨麻疹
RG105 rituximab ANCA相关性血管炎
RG1594 ocrelizumab 原发性进步性多发性硬化症;复方性多发性硬化症

礼来公司

单抗名称 适应症
LY3009806-ramucirumab 转移性乳腺癌、胃癌、结直肠癌等癌症;
LY3012211-necitumumab 鳞状非小细胞肺癌
LY2439821-ixekizumab 银屑病和银屑病性关节炎
LY2062430-solanezumab 阿尔茨海默氏症
LY2127399-tabalumab 红斑狼疮,风湿性关节炎和多发性骨髓瘤

诺华公司

单抗名称 适应症
ACZ885 -Canakinumab 痛风性关节炎(主要适应症),全身性幼年特发性关节炎, 糖尿病等;已经提交至 FDA和 EMA.
AIN457 -Secukinumab 牛皮癣(主要适应症),风湿性关节炎,强直性脊柱炎, 牛皮癣性关节炎,多发性硬化症。
Lucentis ( ranibizumab ) 牛皮癣(主要适应症),风湿性关节炎,强直性脊柱炎, 牛皮癣性关节炎,多发性硬化症。
Omalizumab( xolair ) 慢性特发性荨麻疹

安进公司

单抗名称 适应症
ganitumab 胰腺癌
prolia ( denosumab) 男性骨质疏松
vectibix ( panitumumab ) 一线、二线结直肠癌(美国)
xgeva ( denosumab 延迟或预防乳腺癌和前列腺癌患者骨转移

Biogen Idec

单抗名称 适应症
DACLIZUMAB 复发性、多发性硬化症
GA101 非霍奇金淋巴瘤
TYSABRI (NATALIZUMAB) 继发进展型多发性硬化症

UCB公司

单抗名称 适应症
Cimzia? 风湿性关节炎(日本);银屑病性关节炎;强制性脊柱炎;

青少年风湿性关节炎 epratuzumab | 全身性红斑狼疮 CDP7851 Romosozumab | 绝经后骨质疏松

其他公司 III 期临床及其以后的单抗药物

单抗名称 适应症 公司
Elotuzumab 肿瘤 雅培
ustekinumab 银屑病性关节炎、克罗恩病 强生
Bapineuzumab 轻中度阿尔茨海默氏症 强生
MK-3415A actoxumab/bezlotoxumab 难治性梭状芽孢杆菌感染 默克
Elotuzumab 多发性骨髓瘤(已提交) 百时美施贵宝
Necitumumab 肺癌(已提交) 百时美施贵宝
Erbitux (cetuximab) 非小细胞肺癌( EMA); 头颈癌( JP/CN) MERCK KGaA
Alemtuzumab 多发性硬化症 健赞(赛诺菲)
CINQUIL?reslizumab 嗜酸细胞性哮喘 CEPHLON
Tanezumab 骨关节炎 辉瑞
inotuzumab ozogamicin 急性淋巴细胞性白血病;侵袭性非霍奇金淋巴瘤 辉瑞

五、我国单克隆抗体批准及研发情况

(一)我国治疗性单克隆抗体批准情况

我国而言,截止 2012 年 10 月, SFDA已经批准 体药物。 10 个国产和国产方面, SFDA已经批准了抗人白细胞介素 -8 单克隆抗体乳膏、碘 [131I] 肿瘤细胞核 人鼠嵌合单克隆抗体注射液、尼妥珠单抗注射液、抗人白介素 -8 鼠单抗乳膏、注射用抗人 T 细胞 CD3鼠单抗、重组抗 CD25人源化单克隆抗体注射液、碘 [131I] 美妥昔单抗注射液、 碘 [131I] 美妥昔单抗皮试制剂、 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 (融合 蛋白)、注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白(融合蛋白)等 10 个治疗性 抗体药物。

进口批准方面, SFDA已经批准了鼠源 CD3单克隆抗体(爱欧山)、注射用巴利昔单抗 (舒莱)、利妥昔单抗注射液(美罗华)、西妥昔单抗注射液(爱必妥)、注射用曲妥珠 单抗(赫赛汀)、贝伐珠单抗注射液(安维汀)、阿达木单抗注射液(修美乐)、雷珠单 抗注射液(诺适得)、注射用英夫利西单抗(类克)、抗 Tac 单抗注射液(赛尼哌)等 10 个治疗性单抗药物。

(二)国内单克隆抗体申报情况

经检索丁香园医药数据 -CDE 药品注册和受理数据库,分析发现,国内治疗性单抗药物

重点申报情况如下:

申报最多企业为上海张江生物,申报品种为注射用重组抗 IgE 人源化单克隆抗体、重 组抗 EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液、重组抗 CD3人源化单克隆抗体注射液、注射用重组 抗 TNF-alpha 人鼠嵌合单克隆抗体、 注射用重组抗 CD25人鼠嵌合单克隆抗体、 重组抗 CD52 人源化单克隆抗体注射液。

中信国健,申报品种为注射用重组抗 CD11a人源化单克隆抗体、重组抗 CD20人鼠嵌合 单克隆抗体注射液、注射用重组抗 HER2人源化单克隆抗体。

神州细胞: 重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液、 重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液。

嘉和生物:注射用重组抗 TNF-alpha 人鼠嵌合单克隆抗体、注射用重组抗 HER2人源化 单克隆抗体。

其他申报企业丽珠单抗、先声药业、齐鲁制药、上海百迈博、上海复宏汉霖、沈阳三 生、浙江海正、深圳赛乐敏、百泰生物等。

六、小结

全球治疗性单克隆抗体生产与销售方面,重点为罗氏(含 Genetech )、强生(含 Centocor )、雅培、礼来(含 ImClone )和 Biogen 。此外,还有 Amgen、Medlmmune、Spectrum 、 Elan 、Alexion 、UCB、诺华、百时美施贵宝等公司。 此类药物全球销售额排名前十名 (2011 年)的产品中,罗氏占 5 个,分别为美罗华( Rituxan )、赫赛汀( Herceptin )、安维汀 ( Avastin )、诺适得 ( Lucentis )、奥马珠单抗 (Xolair );强生 1 个 , 为类克 (remicade ); 雅培 1 个,为修美乐( Humira )ImClone (礼来) 1 个,为爱必妥( Erbitux ); Biogen 公 司 1 个,为 Tysabri ;Alexion 公司 1 个,为 Soliris 。

全球研发方面, 国外众多生物技术公司几乎都在涉及单克隆抗体药物的研发, 但重点 还是罗氏、礼来、安进、诺华、 Biogen 、UCB公司、强生、百时美施贵宝等几个公司,其中 研发阶段处于 III 期临床以上的项目最多的为前 5 家公司。 我国批准方面,我国国产单克隆抗体药物从 1999 年批准武汉生物制品研究所第一个 单抗药物开始,到目前为止共计有 10 个治疗性单抗药物(含两个融合蛋白)批准上市。进 口方面从 1999 年第一个鼠源 CD3单克隆抗体被批准进口至今共有 10 个单抗药物获得进口 批准。

国内研发申报方面, 目前 CDE受理审评中和临床研究中的单抗药物, 主要由上海中信 国健、上海张江生物技术公司、神州细胞、上海百迈博、嘉和生物、深圳龙瑞、百泰生物、 沈阳三生、丽珠单抗、厦门万泰沧海、上海复宏汉霖生物技术公司、海正药业、先声药业、 齐鲁制药、华北制药等公司申报。

国内企业来讲,上海中信国健、上海赛金、成都华神集团等几家公司有单抗产品上市 以外。其他绝大部分企业的产品基本上都是在研究阶段,尚还没有已经产生效益的品种。

总体来讲,单克隆抗体由于其理化性状高度均一、生物活性单一、特异性强、纯度高 等特性,自上市以来就受到了不少生物技术药物研发公司的重视,尤其是基因泰克、安进、 强生等跨国制药企业。这其中受益最大的就是罗氏,其所拥有的单克隆抗体药物中有 ( Rituxan 、Herceptin 、 Lucentis 、 Avastin ) 2011 年销售额均已超过 35 亿美元,其次是 强生、雅培、礼来及 Biogen 公司。

参考资料:

https://wenku.baidu.com/view/f9068d59f01dc281e53af0ed.html

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