【3.6.1】蛋白质折叠

既然蛋白质的高级结构直接决定其功能,那么,如果能够深入了解蛋白质的折叠机制,将会大大促进对蛋白质的功能研究,在此基础上还可以对一些未知蛋白质的结构和功能进行合理的预测。如今科学家对蛋白质折叠的一些基本规律已有所了解,但对蛋白质折叠的详细机制的认识还很不完善。

到目前为止,已经被确认的蛋白质折叠的基本规律包括:

(1)一级结构决定高级结构,即一级结构包含了一种蛋白质折叠成最终构象所需要的全部信息,这是美国科学家Anfinsen早在1954年就已得出的结论

(2)蛋白质的折叠伴随着自由能的降低,ΔG折叠(GN﹣GU)约为-20~-80kJ·mol-1(N表示蛋白质最后的天然构象状态——native state,U表示非折叠状态——unfolded state),这属于热力学有利的反应,但是,两种状态在自由能上的差距并不很大。小的自由能差异是必要的,因为如果差别太大,就意味着折叠后的蛋白质非常稳定,即刚性太强,柔性不足,这反而不利于蛋白质的功能发挥。

(3)蛋白质的折叠是协同和有序的过程。

(4)驱动蛋白质(特别是球状蛋白质)折叠的主要作用力是疏水键,其他次级键也有作用。就氢键而言,要尽可能让主链肽基之间形成最大数目的分子内氢键(如α螺旋、β折叠),同时保持大部分能参与形成氢键的R基团处于蛋白质分子表面,与水相互作用。

(5)在细胞内,不同的蛋白质可能具有不同的折叠路径。

(6)某些蛋白质的折叠还需要蛋白质二硫化物异构酶(protein disulfide isomerase,PDI)和肽酰脯氨酰顺反异构酶(peptidylprolyl cis-trans isomerase,PPI)的帮助。

(7)最终得到的蛋白质构象不是僵硬的,而是具有一定的柔性。

指导蛋白质折叠的基本原理(General Principles for Guiding the Protein folding)

  1. Anfinsen实验证明,一级结构决定三维结构(Anfinsen’s experiment showed that primary structure determines 3D structure)
  2. 疏水键是驱动蛋白质折叠的主要动力(Hydrophobic interaction is a major Driving force for protein folding)
  3. 蛋白质折叠在热力学上是一个有利的过程,伴随着自由能降低(Folding is a thermodynamically favorable process with decreasing free energy)
  4. 不同的蛋白质折叠的途径可能不同(Various folding pathways for different proteins)
  5. 在大多数情况下,需要分子伴侣(In most cases, molecular chaperones are required)
  6. 还有的蛋白质需要蛋白质二硫化物异构酶和肽酰脯氨酰异构酶(For some proteins, PDI or PPI is also required)

天然无折叠蛋白(Natively Unfolded Proteins)

  1. 它们在细胞内合成好以后,并没有折叠,而是暂时处于天然的无折叠状 态(They are not folded immediately after being synthesized within cells, but temporarily kept in a natively unfolded state)
  2. 约30%的蛋白质被确定处在完全无折叠或部分无折叠状态(About 30% of proteins have been determined to be completely or partially unfolded)
  3. 导致它们没有折叠的主要原因是疏水氨基酸含量,特别是侧链较大的疏 水氨基酸含量偏少,以致于折叠的主动力不足(The major reason for not being folded is that they contain relatively little hydrophobic amino acids, especially bulky hydrophobic amino acids, thus leading to not enough driving force).
  4. 然而,它们在行使功能之前,受到其他物质如DNA和蛋白质的诱导可瞬 间发生折叠。一旦折叠,便可行使特定的生物学功能(However, they can fold in a very short period of time after being induced by other substances such as DNA or protein and then carry out their function).

参考资料

  • 南京大学 杨荣武老师 《结构生物学》课件
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