【7.2.5】受体酪氨酸激酶系统(The RTK System)

该系统对于细胞的生长和分裂极为重要,通过此系统发挥作用的激素主要是一些能够促进细胞生长和分裂的生长因子。例如:胰岛素、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、集落刺激因子-1(colony stimulating factor-1,CSF-1)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)以及类胰岛素生长因子-Ⅰ和Ⅱ(insulin like growth factor,IGF)等。

以EGF为例,其受体是第一个被克隆的受体酪氨酸激酶。当与EGF结合后,受体在细胞膜上的流动性增强,相互靠近形成二聚体。受体的构象因此发生变化,使其潜在的酪氨酸激酶的活性得以激活,于是单体之间可相互催化对方的磷酸化反应。这种自我磷酸化反应可使激酶的活性进一步增强。当受体分子胞内结构域处于特定位置的酪氨酸残基被磷酸化修饰以后,同时含有SH2和SH3结构域的接头蛋白(adaptor protein),如Grb2/Sem-5(Grb2为哺乳动物细胞中的接头蛋白,Sem-5为线虫细胞中的接头蛋白),会在一头用它的SH2结构域内一个带正电荷的口袋与磷酸化的酪氨酸残基结合,另一头用SH3结构域内一个疏水的口袋与Sos蛋白的C-端一段富含Pro的疏水肽段结合。于是Sos蛋白被招募到细胞膜,直接作用位于细胞膜胞浆一侧的Ras蛋白。

在某些细胞中,Grb2/Sem-5•Sos复合物通过另一种接头蛋白Shc与激活的受体结合。Ras蛋白作为小G蛋白,通过异戊二烯基团锚定在细胞膜上。与其他G蛋白一样,Ras蛋白也有两种形式,一种是与GDP结合的无活性的形式,另一种是与GTP结合的有活性的形式,两种形式可相互转变。

与Grb2结合的Sos蛋白也是一种鸟苷酸交换因子,它可以促进细胞质中的GTP取代原来与Ras蛋白结合的GDP,Ras蛋白因而被激活。被激活的Ras蛋白(Ras•GTP)再激活下游的Ser/Thr蛋白激酶链,并最终将信号转导到细胞核内,促进细胞的分裂和生长。而Ras蛋白所具有的GTP酶活性很快在GAP的激活下,催化结合的GTP水解成GDP,从而使Ras蛋白恢复到无活性的Ras-GDP状态。医学研究表明,有近30%的人类癌症含有ras基因的突变,这种突变绝大多数会导致GTP酶活性的丧失。

受Ras蛋白激活的Ser/Thr蛋白激酶多数是原癌基因的产物,主要包括:①Raf蛋白,也称做有丝分裂原激活蛋白激酶的激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAPKKK),它由Ras蛋白直接激活,也可以受PKC催化的磷酸化修饰而激活。当Raf蛋白被激活后,可催化有丝分裂原激活蛋白激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MAPKK)的Ser/Thr残基进行磷酸化修饰,从而激活MAPKK的活性。②MAPKK也称为MEK,是一种双功能激酶,被MAPKKK激活化后能对MAPK在TEY(Thr-Glu-Tyr)序列中的Thr或Tyr残基进行磷酸化修饰,从而激活有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的活性。③MAPK在受MAPKK的激活后,从细胞质迁移到细胞核,在细胞核内催化E1K-1、c-Fos和c-Jun等转录因子的磷酸化,这些转录因子再进一步激活参与细胞分裂的基因表达,如周期蛋白D1,并最终导致靶细胞的生长和分裂。④MAPK还能促进MAPK磷酸酶-1(MAPK phosphatase-1,MKP-1)的基因表达,MKP-1表达以后可催化MAPK的去磷酸化,从而终止MAPK的作用。

主要成分(Major players)

  1. 激素:与生长因子密切相关,如EGF、NGF、FGF、IGF-1、IGF-2、PDGF、CSF 和胰岛素等(Hormones:CloselylinkedtoGrowthfactors-EGF, NGF,FGF,IGF-1, IGF-2, PDGF, CSF, Insulin et., al)
  2. 受体:酪氨酸受体激酶(Receptors: RTK)
  3. 接头蛋白:Grb2和Sem5,含有SH2和SH3结构域,SH意思是Src同源(AdaptorsProteins: Grb2 or Sem5,Contain SH2 and SH3 domains -SH means Src Homology)
  4. 鸟苷酸交换因子:SOS蛋白(Guanine nucleotide exchange factors: SOS proteins)
  5. 小G蛋白:Ras蛋白(Small G proteins: Ras proteins)
  6. 蛋白质激酶:MAPKKK、MAPKK和MAPK(Protein Kinases: MAPKKK or Raf, MAPKK or Mek, MAPK)
  7. 转录因子:Fos, Jun, Myc, SRF,TCF(Transcriptions Factors: Fos, Jun, Myc, SRF,TCF)
  8. 功能:促进细胞生长和分裂(Functions: promote cell growth and division)

参考资料

  • 南京大学 杨荣武老师 《结构生物学》课件
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