【3.9】虚拟筛选与反向对接

一、虚拟筛选

分子的对接(docking):虚拟筛选 Virtual screening(VS)

虚拟筛选,也称计算机筛选,即在进行生物活性筛选之前,在计算机上对化合物分子进行预赛选,以降低实际筛选化合物的数目,同时提高先导化合物的发现效率。

虚拟筛选工具

  • AutoDock
  • Glide
  • BioSolveIT

化合物小分子数据库 ZINC

  • 简化分子线性输入规范(simplified molecular input line entry specification, SMILES)是一种用ASCII字符串明确描述分子结构的规范。

虚拟筛选过程:

  1. 从小分子数据库下载小分子3D结构。例如:从zinc下载了192个与苯甲酸结构相似度 >80% 的小分子结构。
  2. 程序处理下载的小分子文件。
  3. 软件处理蛋白质分子,设定对接空间范围。
  4. 程序批量完成对接
  5. 对接结果分析,筛选出合适的小分子。(按自由能高低排序,低的在钱)
  6. 软件排名第一的小分子对接状态。回到ZINC,找到小分子的供应商,购买然后验证。

AutoDock Vina 新推出的一个多核,支持自定义脚本运行。免费的虚拟筛选工具。

二、反向对接

反向对接(Target Fishing)– 通过把一个小分子与多个靶标蛋白进行分子对接,寻找潜在的靶标。

当前软件和技术:还没有标准和成熟的免费软件来实现,只有少数收费软件实现此功能,以及很少的科研单位通过自己的算法和对已有的程序改造来实现。

靶标数据库 scPDB

  • 收集了PDB数据库中有可以跟药物结合的位点的蛋白。可根据配体,蛋白,结合方式为特征进行搜索。
  • 当前版本包括:8077 entries,2377 proteins and 5233 ligands
  • 可以下载到本地使用,么个蛋白一个单独的文件夹,每个文件夹都包含如下文件:ligand_xray.mol2: 从原始复合物中玻璃的配体晶体结构;protein.mol2:去除配体结构的蛋白受体结构;site.mol2:去除配置结构的蛋白受体结构,仅包含结合位点。

方向对接(=多个正向对接):

  • 遍历蛋白数据库文件,获得每个蛋白质以及其相关文件;
  • 软件自动探测结合位点,并标识结合区域;
  • 自动循环,使小分子与每个蛋白受体对接
  • 打分、筛选和排序

参考资料:

山东大学 生物信息学课题组荣誉出品 http://www.crc.sdu.edu.cn/bioinfo 巩晶老师课件

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