【9.7.2】RNA修饰

Epitranscriptome analysis这个名称是由希腊语“epi”作为前缀,指的就是除开已知功能或遗传性,任何添加到核苷酸上的修饰。几十年来,科学家们几乎都没有注意到RNA修饰,因为早在上个世纪60年代和70年代RNA上的标记就被发现了,但是大家只关注于tRNA和rRNA,以及DNA上的表观遗传修饰。

但随着科学家们发现了出现在所有RNA种类中的化学标记,动态添加或者去除这些标记的“Reader写手”和“Eraser橡皮擦”,重新点燃了对RNA修饰的兴趣。例如,从腺嘌呤上去除一个甲基基团的酶,与阿尔茨海默症患病风险之间的关联,表明了这种修饰在神经健康方面扮演了重要调节作用。

由此表观转录组学越来越受到科学家们的重视,成为了近来兴起的热门领域之一。迄今为止,在RNA上已发现了170多种化学修饰[1]。这些修饰大量分布在非编码RNA(ncRNA),特别是rRNA, tRNA和snRNA上,为ncRNA在翻译与剪接中发挥正常功能所必需。令人兴奋的是,研究人员发现m6A(N6-methyladenosine),m1A(N1-methyladenosine),m5C(5-methylcytidine),hm5C(5-hydroxylmethylcytidine),I(inosine)以及ψ(pseudouridine)等化学修饰也分布在真核生物mRNA上,影响mRNA的代谢与功能。特别是伴随着许多mRNA修饰酶(Writer)、去修饰酶(Eraser)和修饰识别蛋白(Reader)的新发现,mRNA化学修饰的可逆变化与动态调控重新激起了研究人员的兴趣。

图一来自[2]

二、表观转录组学研究范围

表观转录组学(epitranscriptomics,又称“RNA表观遗传学”)是指转录后 RNA 修饰,这些修饰给转录组带来了功能相关的变化。表观转录组修饰包括几个重要的 RNA 加工事件,包括 RNA 编辑、甲基化和剪接(图二)

图二来自[4]

从是否编码蛋白质来说,RNA可以分为编码RNA(coding RNA)修饰和非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)两大类。前者就是指mRNA,后者则包括很多种类,如众所周知的tRNA和rRNA,参与RNA修饰的snoRNA等。

mRNA修饰研究最多的就是m6A 修饰,早在 20 世纪 70 年代,科学家们就在 RNA 中发现了 m6A 修饰,随后越来越多的研究证明m6A 修饰的重要性:m6A 修饰和 mRNA 的稳定性、剪接加工、翻译以及 microRNA 的加工有关;m6A 还和干细胞命运、生物节律相关,可以促使干细胞从自我更新状态转向细胞分化,研究人员发现,甲基化会缩短 mRNA 的半衰期,减少其丰度。可以说,m6A 修饰几乎影响 RNA 代谢的每个步骤。

而近年来,随着研究的深入,不少研究工作也从mRNA转为关注非编码RNA的甲基化对于疾病发生发展过程的重要作用,发现非编码RNA的m6A甲基化会在干细胞分化、癌细胞增殖等过程中起关键作用。同mRNA一样,lncRNA上也存在着多种化学修饰,m6A甲基化对于lncRNA来讲,可以调控lncRNA二级结构,lncRNA结合蛋白,以及lncRNA的ceRNA机制,靶基因的m6A修饰。

此外还有环状RNA上m6A修饰,这能影响circRNA和RNA结合蛋白(RBP)之间的相互作用,以及标记内源RNA,从而将其与外源RNA区分开,避免被自身免疫系统识别攻击。

Small RNA,例如microRNA,tRNA来源小RNA(tsRNA,包括tRF&tiRNA)等,其RNA分子上具有多种不同的修饰,这些修饰一方面能够调控small RNA的活性,另一方面也可以赋予它们新的功能。已知这些RNA修饰通过多种分子机制来发挥功能,如RNA修饰可以改变miRNA的靶向性或改变tsRNA(tRF&tiRNA)与RNA结合蛋白的亲和力,进而发挥生物活性等。Small RNA修饰谱分析是表观转录组学研究的新前沿,具有重要的科学意义和临床价值。

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参考资料

  1. The epitranscriptome beyond m6A,Nature Reviews Genetics volume 22, pages119–131 (2021)

  2. Epitranscriptome sequencing technologies: decoding RNA modifications,Nature Methods volume 14, pages23–31 (2017)

  3. Detecting RNA modifications in the epitranscriptome: predict and validate,Nature Reviews Genetics volume 18, pages275–291 (2017)

  4. RNA editing-dependent epitranscriptome diversity in cancer stem cells,Nature Reviews Cancer volume 17, pages381–392 (2017)

  5. RNA modifications: what have we learned and where are we headed? Nature Reviews Genetics volume 17, pages365–372 (2016)

  6. mRNA acetylation: a new addition to the epitranscriptome,P. Cody He & Chuan He Cell Research volume 29, pages91–92 (2019)

  7. Wendy V. Gilbert, Tristan A. Bell, Cassandra Schaening. Science (2016)

  8. Cole J.T. Lewis, Tao Pan, Auinash Kalsotra. Nat Rev Mol Cell Biol (2017)

  9. The Architecture of SARS-CoV-2 Transcriptome,Cell,April 23,2020

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