【1.6.2.2】白细胞介素Interleukin（IL15）

ImmunityBio宣布，美国FDA授予IL-15激动剂N-803突破性疗法称号。其与卡介苗联用，用于治疗此前对卡介苗反应不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌。

一、IL15

IL15应用于肿瘤的治疗并不是一个新的概念，早在2008年NCI发表“Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers’一文中，便将IL15与PD-1/PD-L1抗体描述为潜在治疗肿瘤的12种免疫治疗药物。

但是天然的IL15存在半衰期短以及单体生物活性较低的特点，限制了其应用。这也和IL15的信号转导机制息息相关。IL15与IL2属于同一家族，IL15与IL2受体拥有相同的β和γ链，拥有各自独特的α受体部分，分别为IL15Rα (CD215)以及IL2Rα (CD25) 。IL15Rα独立于其IL15Rβ和γ链，通常表达于抗原提呈细胞能够特异性结合IL-15并与周围效应NK细胞和T细胞上的IL-15Rβ-γ链形成免疫突触结构，激活NK/T细胞的JAK/STAT等通路发挥作用。所以IL15-IL15Rα复合物的形成是其发挥活性功能的关键。

IL-15是T细胞生长因子，类似于IL-2。临床前数据压倒性地表明 IL-15 可能在癌症疫苗和过继 T 细胞方案中发挥极其重要的作用。

• 与 IL-2 不同，IL-15 抑制抗原诱导的 T 细胞死亡，而 IL-2 促进抗原诱导的细胞死亡。
• IL-15 由 DC、巨噬细胞和基质细胞产生，而不是 T 细胞。它作用于 CD8 + T 细胞、CD4 + T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞。它使用独特的 IL-15Rα 链，但共享 IL-2R 的 β 和 γ 链。

IL-15 是维持 CD8 +记忆细胞和 NK 细胞发育所必需的。在疫苗中，它促进寿命更长、亲和力更高的 CD8 + T 细胞的诱导，可以非常有效地杀死肿瘤细胞。

Greenberg 的小组 ( 22 ) 表明 IL-15 可以逆转 T 细胞无反应性。Palucka 的小组 ( 14 ) 证明 IL-15 促进单核细胞衍生的 DC 的体外分化，DC 是 CD8 + T 细胞的有效诱导剂。Berzofsky 实验室未发表的数据表明，IL-15 可以克服 CD4 +T 细胞有助于细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 诱导。来自 Khleif 和 Pavlakis 以及 Felber 的未发表数据表明，表达 IL-15 的质粒可以通过瘤内注射或流体动力学递送诱导小鼠肿瘤消退。没有可用的临床数据。

二、 IL-15 的预期用途包括

1. 作为疫苗佐剂以诱导寿命更长、亲和力更高、更有效的 CD8 + T 细胞，单一药剂以克服 T 细胞无反应性，
2. 作为 T 细胞生长因子与过继性 T 细胞免疫疗法结合使用，代替 IL-2
3. 将 DC 前体诱导成朗格汉斯样 DC，用于基于 DC 的疫苗，
4. 肿瘤内或全身细胞因子治疗癌症。

三、 重组和工程化白介素

与IL-2相比，IL-15不会导致Treg细胞的扩增，同时具有类似的免疫刺激特性。

ALT-803 是另一种包含IL-15 突变体（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白，已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性。在第一个人类I期试验（NCT01885897）中，ALT-803 治疗具有良好的耐受性，但19%的血液恶性肿瘤患者观察到临床反应。最近进行了另一个剂量递增 I 期试验，评估 ALT-803联合 nivolumab 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未记录剂量限制性毒性，21 名患者中有 6 名获得客观响应。正在进行第二阶段患者的连续招募。

BJ-001 是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性 IL-15 融合蛋白。其设计不仅克服了重组 IL-15半衰期短的缺点，更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5 和αvβ6 整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。

其它的IL-15变体临床试验情况如下表所示：

在结构设计上，通过加入Fc片段来延长半衰期解决第一个问题；其次通过IL15 N72D位点的突变增加了其本身的生物活性再与IL15Rα胞外的sushi domain（66个氨基酸）共价结合形成IL15-IL15Rα复合物，解决其单体活性过低的缺陷。

恒瑞医药和博际生物是国内IL15的头部玩家，恒瑞的IL15已于2018年获准在国内展开临床，博际生物IL15已于今年8月获FDA批准进入临床。

两家公司IL15的分子设计上与N-803的思路是一致的，主要还是解决半衰期和生物活性的问题。

博际生物的IL15（BJ-001），由RGD肽、IL15Ra-IL15复合物以及IgG1-Fc组成，相比较N-803的设计上，多了RGD肽。其设计的思路是，通过RGD肽靶向肿瘤细胞以及肿瘤相关血管生成的内皮细胞过表达的αvβ intergrin特异性配体以此达到靶向性的功能。

而恒瑞医药的IL15(SHR-1501)与N-803的设计也较为相似，主体结构皆为IL15Ra-IL15复合物融合IgG1-Fc。不同的是其IL15Ra胞外的sushi domain为73个氨基酸），另外通过IL15的L52C突变以及IL15Rα的S40C突变组合引入额外二硫键增加IL15-IL15Rα复合物稳定性。

四、过继性细胞疗法的补充

临床前研究表明，NKT细胞IL-15的表达导致耗竭标志物表达降低，体内持续性增强，肿瘤部位定位增强，肿瘤控制能力提高。在CAR-T细胞中，膜结合IL-15导致T记忆干细胞的丰富性增加，且持续时间长，对CD19+白血病有很好的作用。正在进行的临床试验将工程化IL-15导入CAR-T细胞和CAR NKT细胞中，中期分析显示，表达IL-15的抗GD2 CAR NKT细胞对3例难治性的神经母细胞瘤患儿无剂量限制毒性，肿瘤部位显示CAR NKT细胞存在，一名患者获得骨转移病变的消退。

参考资料

• https://www.cusabio.com/c-20630.html#:~:text=Interleukin%20is%20a%20kind%20of,a%20solid%20structure%20and%20function.
• http://www.360doc.com/content/19/1205/12/57059810_877587214.shtml
• https://mp.weixin.qq.com/s/_x83HGtWXqbW1tSZ-jULVQ
• Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.
• https://mp.weixin.qq.com/s/SL18koHxeRtJZDDpNk0AAQ
• Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, Klunker S, Meyer N, O’Mahony L, Palomares O, Rhyner C, Ouaked N, Schaffartzik A, Van De Veen W, Zeller S, Zimmermann M, Akdis CA. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar;127(3):701-21.e1-70. doi: 10.1016/j.jaci.2010.11.050. Erratum in: J Allergy Clin Immunol. 2011 Oct;128(4):739. Quaked, Nadia [corrected to Ouaked, Nadia]. PMID: 21377040.
• 2008，Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers 。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-065X.2008.00604.x
• Discovery of a novel IL-15 based protein with improved developability and efficacy for cancer immunotherapy. https://www.nature.com/articles/s41598-018-25987-4
• 专利W O2016/095642A9；
• 专利WO2017000913；
• Novel human interleukin-15 agonists；
• A targeted IL-15 fusion protein with potent anti-tumor activity；
• Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers；