【1.6.2.2】白细胞介素Interleukin(IL15)

IL-15是T细胞生长因子,类似于IL-2。临床前数据压倒性地表明 IL-15 可能在癌症疫苗和过继 T 细胞方案中发挥极其重要的作用。

  • 与 IL-2 不同,IL-15 抑制抗原诱导的 T 细胞死亡,而 IL-2 促进抗原诱导的细胞死亡。
  • IL-15 由 DC、巨噬细胞和基质细胞产生,而不是 T 细胞。它作用于 CD8 + T 细胞、CD4 + T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞。它使用独特的 IL-15Rα 链,但共享 IL-2R 的 β 和 γ 链。

IL-15 是维持 CD8 +记忆细胞和 NK 细胞发育所必需的。在疫苗中,它促进寿命更长、亲和力更高的 CD8 + T 细胞的诱导,可以非常有效地杀死肿瘤细胞。

Greenberg 的小组 ( 22 ) 表明 IL-15 可以逆转 T 细胞无反应性。Palucka 的小组 ( 14 ) 证明 IL-15 促进单核细胞衍生的 DC 的体外分化,DC 是 CD8 + T 细胞的有效诱导剂。Berzofsky 实验室未发表的数据表明,IL-15 可以克服 CD4 +T 细胞有助于细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 诱导。来自 Khleif 和 Pavlakis 以及 Felber 的未发表数据表明,表达 IL-15 的质粒可以通过瘤内注射或流体动力学递送诱导小鼠肿瘤消退。没有可用的临床数据。

IL-15 的预期用途包括

  1. 作为疫苗佐剂以诱导寿命更长、亲和力更高、更有效的 CD8 + T 细胞,单一药剂以克服 T 细胞无反应性,
  2. 作为 T 细胞生长因子与过继性 T 细胞免疫疗法结合使用,代替 IL-2
  3. 将 DC 前体诱导成朗格汉斯样 DC,用于基于 DC 的疫苗,
  4. 肿瘤内或全身细胞因子治疗癌症。

重组和工程化白介素

与IL-2相比,IL-15不会导致Treg细胞的扩增,同时具有类似的免疫刺激特性。

ALT-803 是另一种包含IL-15 突变体(IL-15N72D)和IL-15RαSu/Fc的二聚体蛋白,已被证明在小鼠模型中具有优异的抗肿瘤活性。在第一个人类I期试验(NCT01885897)中,ALT-803 治疗具有良好的耐受性,但19%的血液恶性肿瘤患者观察到临床反应。最近进行了另一个剂量递增 I 期试验,评估 ALT-803联合 nivolumab 治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的安全性和有效性(NCT02523469);未记录剂量限制性毒性,21 名患者中有 6 名获得客观响应。正在进行第二阶段患者的连续招募。

BJ-001 是由博际生物自主研发并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性 IL-15 融合蛋白。其设计不仅克服了重组 IL-15半衰期短的缺点,更重要的是通过其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3,αvβ5 和αvβ6 整合素高表达的肿瘤中富集,从而具有降低系统毒性,增强疗效的潜力。

其它的IL-15变体临床试验情况如下表所示:

过继性细胞疗法的补充

临床前研究表明,NKT细胞IL-15的表达导致耗竭标志物表达降低,体内持续性增强,肿瘤部位定位增强,肿瘤控制能力提高。在CAR-T细胞中,膜结合IL-15导致T记忆干细胞的丰富性增加,且持续时间长,对CD19+白血病有很好的作用。正在进行的临床试验将工程化IL-15导入CAR-T细胞和CAR NKT细胞中,中期分析显示,表达IL-15的抗GD2 CAR NKT细胞对3例难治性的神经母细胞瘤患儿无剂量限制毒性,肿瘤部位显示CAR NKT细胞存在,一名患者获得骨转移病变的消退。

参考资料

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