【6.1.1.】10种常见的模型生物

模式生物是全球研究人员使用的重要工具。这些生物与人类共享许多基因,在实验室中很容易维持,并且世代时间短,这使得研究基因操作的影响变得容易。在这篇博文中,我们将介绍五种流行的模式生物,但还有更多。

一、家鼠(Mus musculus, house mouse)

让我们从许多研究人员最喜欢的哺乳动物模型生物开始:小鼠(Mus musculus)。老鼠作为科学家的哺乳动物模式生物有很多优势,因为它们的哺乳动物世代时间相对较短——出生和分娩之间的时间——大约 10 周。成年小鼠每三周繁殖一次,因此科学家可以同时观察几代小鼠。

由于与许多其他模式生物相比,小鼠在遗传和生理上与人类更相似,因此它们经常被用于研究人类疾病。小鼠疾病显示出许多与人类疾病相似的表型,并已成功帮助研究人员开发出多种疗法。例如,许多科学家使用小鼠来研究癌症等疾病,因为与在其他模式生物或细胞培养中的研究相比,小鼠能更好地概括癌细胞、治疗药物和身体其他部位之间的复杂相互作用。例如, Scott Lowe的实验室利用小鼠研究白血病的不同突变如何影响不同的治疗方案(Zuber 等,2009)。通过给小鼠注射逆转录病毒载体由于在白血病中发现了不同的突变,Lowe 实验室能够识别出一组使癌细胞对化疗更具抵抗力的突变。您可以在 Addgene找到这些质粒。

小鼠作为模式生物的另一个优点是它们在遗传上是易处理的。可以使用CRISPR 等工具轻松操作小鼠以制作转基因品系。

二、果蝇(黑腹果蝇, fruit fly , Drosophila melanogaster)

另一种流行的模式生物是黑腹果蝇,或者更广为人知的:果蝇。果蝇已被用于科学研究一个多世纪,但被称为果蝇研究“之父”的托马斯·亨特·摩根(Thomas Hunt Morgan)带到了前沿。早在我们知道 DNA 是遗传物质之前,摩根就发现利用果蝇在染色体中发现了基因(詹宁斯,2011 年)。

果蝇是一种很好的模式生物,因为它们在实验室中培养和维护起来既简单又便宜,生命周期很短,只有 8 到 14 天,并且可以在体外繁殖大量后代。果蝇的基因操作也相对简单。与制作转基因小鼠品系相比,科学家只需 6 周就可以制作出新的果蝇品系。多年来,苍蝇已成为研究发育、遗传学和神经系统等一系列主题的理想模式生物。苍蝇也已成为具有治疗药物发现潜力的重要人类疾病模型,因为据估计,人类中 75% 的致病基因在苍蝇中有功能同源物(Pandey 和 Nichols,2011 年)。

使用果蝇的一个巨大优势是一系列遗传工具,例如GAL4/UAS和 LexA 系统,使科学家能够轻松控制感兴趣基因的水平和时空表达。这种对基因表达的控制在其他模型系统中是可能的,但可能非常困难且耗时。GAL4/UAS 于 1993 年由Norbert Perrimon 的实验室首次描述,此后一直在不断改进。如果您对这些系统感兴趣,请查看Gerald Rubin 的实验室,他创建了一组模块化载体,可用于优化控制果蝇特定细胞中的基因表达(Pfeiffer 等,2010)。

三、酵母(酿酒酵母) Yeast (Saccharomyces cerevisiae)

酵母是最简单的真核生物之一,是科学研究中常用的模式生物。是的,我们在面包和其他烘焙食品中使用的那种!酵母便宜、简单且易于使用,因为它们可以在各种环境条件下存活,并且每 2 小时翻一番。酵母也是第一个完全测序的真核基因组,非常适合基因操作。

酵母细胞是很好的模式生物,不仅因为上述原因,而且因为它们实际上与我们自己的细胞共享许多生物学特性和过程。与人类细胞一样,酵母 DNA 被包装到染色体中,大约 23% 的酵母基因在人类中具有对应物(Liu et al., 2017)。因此,酵母可用于研究由特定基因引起的人类疾病的分子基础。例如,在人类癌症中发生突变的几个基因具有参与酵母细胞分裂的同源物(Pray,2008)。然后可以在其他模式生物中进一步研究酵母中的科学发现,这些生物可以更好地概括类似于人类的体内条件。

例如,由于其简单性,酵母已成为神经系统疾病研究中的重要实验模型,例如帕金森病 (PD)。PD 的主要特征是蛋白质错误折叠,导致大脑中称为“路易体”的蛋白质聚集体积聚。PD 的酵母模型,如那些过度表达有毒蛋白质 α-突触核蛋白(路易体中最常见的蛋白质)的酵母模型,对于理解疾病的基本分子机制非常重要(Menezes 等,2015)。由于酵母是单细胞生物,它们还可用于在一项实验中轻松筛选多种治疗化合物。

四、斑马鱼 ( Danio rerio ) Zebrafish

1960年代以来,斑马鱼逐渐成为重要的模式生物。它们与人类共享约 70% 的基因,85% 的与疾病相关的人类基因在斑马鱼中具有同源性(Howe 等,2013)。斑马鱼体积小,易于维护,因为它们成群结队,易于繁殖,一次产卵 50-300 个。斑马鱼胚胎也在体外产卵和受精,使科学家能够轻松操纵它们。科学家可以简单地将 DNA 或 RNA 注入单细胞胚胎,以编辑它们的基因组或创造转基因动物。

斑马鱼是胚胎发育研究的理想模式生物,因为它们的胚胎是完全透明的。因此,科学家可以很容易地观察到其他脊椎动物物种可能难以观察到的早期发育阶段。透明度还使科学家能够轻松观察荧光标记的蛋白质和组织,以更好地评估发育过程。

例如,Stainier 实验室研究了发育中的斑马鱼胰腺中 β 细胞的增殖和分化。他们首先使用质粒标记这些细胞。然后使用HOTcre,一种使用热诱导来控制不同转基因的时间表达的方法,Stainer 小组确定实际上有两个不同的 β 细胞群,它们起源于胰腺的不同区域并产生不同水平的胰岛素(Hesselson等人,2009 年)

五、蠕虫(秀丽隐杆线虫) The worm (Caenorhabditis elegans)

蠕虫,秀丽隐杆线虫,自 1970 年代悉尼布伦纳将其带入实验室研究神经元发育以来,就被广泛用作模式生物(布伦纳,1973 年)。C. elegans是小的、透明的蠕虫,具有快速的生命周期和大的育雏尺寸。大多数秀丽隐杆线虫也是自交雌雄同体,因此可以轻松进行多代大型实验。与其他模式生物类似,秀丽隐杆线虫基因组也已完全测序,超过 60% 的人类基因在秀丽隐杆线虫中有直向同源物,因此非常适合研究基本分子生物学过程。

C. elegans也非常适合基因操作。转基因动物可以通过简单地将 DNA 微注射到蠕虫中来制造,例如表达荧光标记的动物 ( Mello et al., 1991 )。通过喂食表达特定质粒 ( L4440 )的蠕虫细菌(L4440),这些质粒包含您感兴趣的基因(Fire 等人,1998 年),基因也可以通过RNA 干扰 (RNAi)轻松敲除。蠕虫中 RNAi 的发现实际上使存款人Andrew Fire和Craig Mello获得了 2006 年的诺贝尔奖。

秀丽隐杆线虫的主要优势之一是它们在整个生命周期中都是透明的。因此,任何遗传修饰,例如荧光蛋白的表达或基因的破坏,都可以很容易地在活生物体中从胚胎发育到成年期进行可视化。这种对细胞和组织进行基因操作和可视化的能力使科学家能够进行体内研究,而这在其他模式生物中可能非常困难。蠕虫已被用于研究一系列生物系统和过程,包括神经系统、发育、细胞信号、衰老和机械转导等。例如,Andrew Leifer 的实验室利用蠕虫研究了整个成人大脑中的钙信号,使用了质粒,表达基因编码的钙传感器,GCaMP6(Nguyen等人,2015)

六、大肠杆菌 Escherichia coli

最知名和最常用的模式生物之一是大肠杆菌。该细菌已被用作模式生物超过 60 年,是研究最多的原核生物。由于其生长速度快、体积小、成本低,大肠杆菌是微生物学和生物化学中最受欢迎的细菌生物体是可以理解的。某些菌株已专门开发用于在实验室环境中茁壮成长。它最吸引人的特点之一是它的稳定性和容易获得的生长条件。作为一种兼性需氧菌,它可以在有氧或无氧的情况下茁壮成长。此外,它作为生物安全 1 级微生物的地位使其成为介绍性教学和研究环境的完美候选者(Idalia 和 Bernardo,2017 年)。

大肠杆菌通常是“分子生物学家工具箱”的一部分,因为它常用于质粒操作和遗传学研究。质粒是研究遗传修饰的理想工具,因为它们易于操作且具有复制能力。由于大肠杆菌易于繁殖且世代时间约为 20 分钟,因此它们非常适合分子克隆和代谢工程。

该大肠杆菌基因组具有广泛的研究历史和表征。许多天然存在于大肠杆菌中的蛋白质和过程已被用于分子生物学研究。例如,大肠杆菌生物素连接酶BirA已被用于识别和研究邻近标记技术中的蛋白质-蛋白质相互作用,例如BioID (Roux 等人,2012 年)和APEX (Rhee 等人,2013 年)。使用大肠杆菌的研究有可能解决微生物研究的许多领域,如代谢。运输、生物膜等等。由于它的 BSL-1 状态,大肠杆菌可以用作模型来关联更多致病细菌中的这些过程(Blount,2015)。

七、褐家鼠 Rattus norvegicus

褐家鼠或大鼠是另一种流行的模式生物。与小鼠的近亲,由于它们的大小、生理学和与人类的遗传相似性,两者都是伟大的哺乳动物模型。然而,大鼠在生理、智力和人类对应方面存在一些关键差异,这使它们成为一种疾病模式(Iannaccone等人,2009 年)。老鼠比老鼠大,这使它们对某些涉及手术或成像的研究更有用。

。 大鼠生理学也更容易研究,有时更接近于人类疾病和状况。例如,大鼠经常用于研究人类心血管疾病,特别是中风和高血压(Iannaccone等,2009)。啮齿动物也经常用于一系列神经科学研究(Ellenbroek 和 Youn,2016 年)。由于这些原因,大鼠曾经是医学研究中最常用的哺乳动物模型,其信息和数据档案尚未在小鼠身上产生(Iannaccone 等,2009)。

虽然老鼠作为一种模式生物有它的好处,但它远非完美。大鼠最受限制的属性之一是它们难以操纵基因组和有限的遗传数据。为了弥补这一差距,大鼠基因组测序项目进行了大规模测序,并得出结论,几乎所有与疾病相关的人类基因在大鼠中都有对应物(Gibbs 等,2004)。此外,CRISPR等基因修饰工具和方法的突破极大地提高了科学家将大鼠用作疾病模型的能力。

八、墨西哥蝾螈(Ambystoma mexicanum) Mexican axolotl (Ambystoma mexicanum)

墨西哥蝾螈是最独特的模式生物之一,以其令人难以置信的再生能力而闻名。蝾螈具有再生复杂结构的能力,例如四肢、脊髓和包括心脏、大脑和肺在内的内部器官(McCusker 和 Gardiner,2011 年)。由于许多调节再生和伤口愈合的生物过程和信号通路在物种之间是保守的,因此研究蝾螈可能会揭示人类具有类似程度再生的潜力。此外,蝾螈有许多与在人类中观察到的相似的与年龄相关的表型变化。因此,了解它们的生命周期和过程以及它们的再生能力有望揭示人类衰老病理学的发展(Vieira 等人,2019 年))

除了它们的再生能力外,蝾螈还有几个吸引人的特征,使它们成为理想的模式生物。它们的维护和繁殖相对简单,并且它们有大的、易于修改的胚胎,非常适合观察和操纵整个发育周期。大多数涉及蝾螈的研究都集中在胚胎学和生物化学上。尽管起初有限,但蝾螈基因组测序的进展极大地扩展了蝾螈研究。最重要的进展之一是对整个蝾螈基因组的测序,揭示了与肢体再生相关的大量基因(Vieira et al., 2019)。为了研究再生,科学家们创建了分子生物学工具来为一系列不同的研究生成转基因蝾螈

九、爪蟾 Xenopus

非洲爪蟾或青蛙是科学界最受欢迎的两栖动物模型之一,早期研究提供了对一些最重要和基本的生物过程的洞察。它们的许多遗传和发育模式都是保守的,使它们成为人类疾病研究的绝佳模型。它们最吸引人的特征之一是它们的蛋。青蛙卵大、不透明且产量丰富,因此可用于体内研究。这些特性使蛙卵成为发育和生物医学研究中最有用的工具。

青蛙基因组与人类的基因组具有高度的同线性性,因此它们经常被用于研究脊椎动物胚胎学和细胞发育。青蛙研究的一个主要资源是国家非洲爪蟾资源,它是非洲爪蟾和热带爪蟾(两种最常用的青蛙物种)的繁殖设施。(刘等,2016)。一些最流行的青蛙研究工具包括卵子移植和显微注射。例如,可以分析 mRNA 的注射以了解胚胎发生期间和之后的人类疾病等位基因。Addgene 拥有超过600 个包含非洲爪蟾基因的质粒和来自Hamdoun 实验室的工具包在包括非洲爪蟾在内的多种生物中产生荧光融合。总的来说,科学家在这样一个受控环境中研究人类疾病相关基因的能力表明青蛙作为生物医学模式生物的重要性。

十、拟南芥 Arabidopsis thaliana

拟南芥是世界上公认的植物模式生物之一,即使不是最多的。凭借其广泛的科学历史、高度表征的基因组和广泛的利用,拟南芥为理解植物和作物科学做出了重大贡献。

拟南芥具有许多构成理想模式生物的特征:快速发育、大量后代(产生许多种子)、自我受精、小而高度表征的基因组,并且易于在实验室环境中维持。什么套拟南芥有别于其他植物模式生物是其彻底开发和定义的历史研究(KRAMER,2015年)。因此,科学界可以使用大量分子工具,例如基因操作和诱变技术。

拟南芥基因组计划标志着广泛的拟南芥遗传学研究发展的开始。拟南芥在 2000 年被完全测序,成为第一个对其全基因组进行测序的植物(Koornneff 和 Meinke,2010 年)。从那里开始,世界各地的科学家致力于表征每个基因的功能。拟南芥的一些关键遗传学研究包括了解不同植物物种之间的等位基因变异和影响适应的代谢特性。

参考资料

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