【0】生物治疗学的可发展性前言
一、前言 Foreword
这本书是关于可开发性（developability）的。 但有趣的术语可开发性是什么。 新自然主义（neologism），它只能是一个过渡性的术语，因为它的表亲，可制造性（manufacturability），它意味着在发现阶段应该考虑生物制药（biopharmaceutical）药物开发的问题（以及制造的问题）。 它意味着需要实现第一章中讨论的“无缝的相互依赖的整体”，同时承认我们仍然离它太远，在我们追求其他部分而没有完全考虑它们的相互依赖性的同时，我们需要强迫自己考虑创建新的生物制药过程的一部分。
为什么我们处于这种情况？ 答案是弗朗西斯培根（Francis Bacon）400多年前给出的。 在我们给出答案之前，有一点背景。 培根（Bacon）是将人类的愿望从“抽象冥想（abstract meditation）”转变为“果实和作品”（fruit and works）的思想家。在这样做的过程中，他发明了实验方法，其主要目的是改善人类健康和延长生命。 此后不久，勒内·笛卡尔（René Descartes）以培根的方法为基础，以“我们可以不遗余力地治疗身体和心灵。”为了实现这一目标，他将数学的批量应用引入了科学。 然而，仅在过去的几十年中，我们才获得了将培根 - 笛卡尔方法应用于创造新药物的工具。 即使使用这些工具，我们也很难应用它们，从而实现整体药物创造。
The human intellect, from its own character, easily supposes that there is more order and regularity in things than it finds
培根告诉我们原因。 在讨论他有名的心灵格言时，他深深地抓住了我们的进步，他写道：“人类的智慧，从它自己的角色，很容易地认为事物中的秩序和规律性比它实际的更多。” 我们是否真的认为专注于使分子与其靶标结合的特性将使我们免于设计该分子以完成我们希望它做的其他事情？ 我们是否真的认为我们专注于与靶标结合的设计将导致分子与我们希望与身体的其他部分相互作用，或者具有制成药物产品的稳定性，或具有合适的制造性质？ 显然，我们认为没有这样的规律性，但是我们的思想让我们相信这些问题会自行解决，好像有这样的规律性。
本卷解决了我们所知道的一方面与另一方面的行为方式之间的差异。它向我们展示了如何在生物制药创造的领域中，克服我们的思想偶像(mind’s idols)。我们的想法是，如果我们了解当今可用的广泛而有效的技术解决方案，我们将有动力应用它们，并在其中带来不会自行发生的规律性。本书的编辑和撰稿人讨论了从化学和物理稳定性到药代动力学(pharmacokinetics)/药效学(pharmacodynamics)（PK / PD）分析和预测来回答链（chain）问题，免疫原性，配方（formulation），形态选择(modality selection)，多分散性(polydispersity)，翻译后修饰的影响，上游和下游生产，甚至表位预测。他们向我们展示了在过去几百年中形成了巨大成功的数学物理基础的培根 - 笛卡尔工具，现在已经扩展到复杂生物系统的领域，因此有可能已迄今为止前所未有的方式增强人类的健康。
The human intellect swells and cannot stay still or rest, but aspires to go further, in vain
两个关键概念构成了双重主题：基于信息（informational）和基于知识（knowledge）。我们需要准确的信息让我们的模型能够描述现实，我们已经达到了这样的程度：虽然我们永远无法获得足够的信息，但我们已经足够快速地取得进展。此外，我们需要将模型建立在知识的基础上，而不仅仅是事实或数据，而是机械理解，尽可能接近第一原则。我们可能还没有对这些复杂系统进行最终的机械理解，但我们还远远超出了我们目前创建生物制药的方法。编辑们在确定需要解决的关键方面时更加深入：基于知识的方法不仅仅是机械理解，而是“由人类意图和文化以及工具和技术组成。”培根也他说：“人类知识膨胀，不能保持静止或休息，但渴望更进一步，徒劳无功。”如果我们只接受这里所描述的方法，不仅仅是工具，还有思维方式，我们可以做的是无限的
在序言中，编辑讨论了留在好的国家(Well Country)的目的，而不是被迫访问病城(Sick City)。 这些比喻强调了我们想要实现的目标的普遍性，毕竟，生物制药可以帮助任何需要它们的人，可能会帮助每个人。 它们还提醒我们通过创造新的生物制药来实现我们正在努力实现的目标。 希腊语中的幸福词是eudaimon，拥有“好”的精神。 成为eudaimon的必要条件是拥有一个好的身体，换句话说，是健康（healthy）的。 应用本卷中的知识将使我们更健康，更快乐。
- Bernhardt L. Trout
- Raymond F. Baddour, ScD (1949)
- Professor of Chemical Engineering, MIT
二、序文 Preface
亲爱的读者：
如果您认为获取现代创新（innovative）药物是所有患者的权利，并且有兴趣了解计算科学的最新进展如何能够帮助您完成这项工作，那么这本书适合您！新药开发成本的主要部分是在临床试验期间产生的，其结果部分取决于药物分子的发现和选择（设计），配方，制造，剂量，临床试验设计，和患者人群选择。当您浏览本书的各个页面时，以新颖的方式使用计算来改善药物发现和开发的整个过程将变得清晰。本书主要关注单克隆抗体候选物的可开发性（developability），分为两部分。第一部分描述了计算方法在生物制药药物发现和开发中的应用;第二部分介绍了早期该业务的领先公司候选药物的可开发性评估的最佳实践
虽然我们宁愿永远住在Well Country，但是不时会对Sick City进行强制访问。 药物的进步显着改善了数百万人的健康和福祉，特别是在上个世纪。 生物学和遗传学知识的爆炸性增长推动了这一努力。 然而，新型治疗实体（therapeutic entities）的成功率正在下降，从而增加了成本，特别是对于创新的生物治疗（biotherapeutics）和疫苗（vaccines）。 对药物发现和开发相关组织产生的影响，医疗系统，如诊所，医院，保险公司和政府资助的医疗保健，甚至个体患者和整个社会都是巨大的。
每年制药公司的研究实验室都会发现几种有希望的新型候选药物（novel drug candidates），但这些新发现的化合物中只有少数几年后才到达临床。成功的项目必须为自己的开发以及失败的开发项目回收成本，并在剩余的独家经营期限和失去排他性后从销售中获得合理的利润，以便为患者带来新药的业务能够坚持下去。然而，这种已经很低的成功率继续下降，并指出了药物发现，开发，测试和批准过程所固有的风险和低效率。虽然正确的生物活性（biological activity）是生物制药候选物发现过程中的一个主要焦点，但这些候选物的大分子序列结构特性也可以告诉我们它们的细胞系表达水平，潜在的降解途径，与可提取物和可浸出物的相互作用，行为高浓度溶液，免疫原性，药代动力学/动力学等等。这些见解，当它们通过在候选人设计或选择的早期阶段进行计算时，可以通过消除经验主义并降低发展成本和损耗率来帮助更有效地发现和开发生物药物。
我们感谢Hilary LaFoe邀请我们编辑本书，感谢Kari Budyk协调工作，感谢麻省理工学院的Bernhardt Trout教授提供前言。 书籍章节的热心贡献者代表了生物制药信息学的先锋，他们对生物制药中的可开发性问题进行了前沿研究。 如果没有这些非常忙碌和杰出的科学家所付出的大量时间和精力，这本书就不可能实现。 经过近十年的讨论，与众多同事的讨论也得到了认可。 毫无疑问，如果没有家人和朋友的坚定支持，感情和鼓励，我们就无法进行这一旅程。
大多数制药行业的高管，专业人士，博士后，学生和爱好者都可以理解计算方法在生物制药发现和开发方面的潜力，但通常缺乏对计算可以做出的许多不同贡献的认识。 本书提供了一些例子，并着重讨论这个空白。 这仍然是一个新生的领域，亲爱的读者，我们鼓励您自己探索它。
–S.K. and S.K.S.
三、Motivation for This Book
生物制药（Biopharmaceuticals），特别是单克隆抗体和基于抗体的生物制剂（ biotherapeutics），近年来已成为最畅销的药物，从而实现了生物技术早期的承诺。然而，这些创新药物在商业规模上的开发和生产成本很高。生物制剂具有异质分子结构（heterogeneous molecular structures），并且由于这些大分子在制造，运输和储存过程中遇到的应力，易受物理和化学降解，例如聚集，氧化，脱酰胺和碎裂。与此同时，正在发现的新型小分子药物数量的下降和候选药物在后期药物开发（临床试验）中的失败导致了使用新药物的成本空前高涨。这些相应的发展是美国，欧洲，新兴市场和世界其他地区医疗成本上升的主要驱动因素。与此同时，发达国家和发展中国家对创新药物的需求正在迅速增长。对于危及生命的疾病，例如癌症，心力衰竭和诸如糖尿病的慢性疾病尤其如此。这些疾病长期以来被认为是发达国家的祸根，现在已经成为新兴市场和其他发展中国家人类健康的主要挑战。因此，制药业和整个社会在持续获得新药方面正面临着几个相互关联的问题。最紧迫的挑战是通过实现与将新药物引入临床并满足制药公司的预期相关的成本以及支付者（例如政府，医院，保险公司，个体患者，和他们的家人，买得起这些先进的药物）的能力来实现业务的可持续性。
Innovative medicines do not have to be costly. Certainly, no patient should die just because the cost of modern life-saving medicines is beyond his or her reach.
创新药物不一定非常昂贵。当然，没有患者应该死，只是因为现代救命药物的成本超出了他或她的范围。创新药物，特别是抗癌生物治疗药物的高价格已经成为新兴市场和其他发展中国家以及发达国家的主要问题，并且尽管需求巨大，但它们仍被证明是其广泛使用的障碍。然而，可以做很多事情来降低生物制药药物的成本。这是一场可赢的战争。在生物制药开发过程中应注意蛋白质序列和结构的细节；在主要候选人发现和设计的早期阶段，可制造性、制剂开发，灵活传递选择( exible delivery options)和免疫原性的考虑因素，以及效力和有效性等应该被考虑。开发和使用适当的计算生物物理技术，如多尺度分子建模，动态模拟和预测，可以帮助降低临床前阶段药物开发管道的风险。同样，统计学上强有力的临床试验计划和执行，包括设计适当的生物测定和仔细选择最有可能对候选药物产生积极反应的患者群体，可以大大有助于防止高昂的晚期药物失败的代价。
在过去的几年中，越来越多的制药公司开始接受可开发性的概念。其核心是，可开发性是一种风险评估和缓解措施，旨在提高发现对目标有效的生物治疗药物候选药物的可能性，并将其成功地开发成临床医学中可用的药物。主要的监管机构，如美国食品药品管理局（Food and Drug Administratio，FDA）和欧洲药品评估机构（European Medicines Evaluation Agency，EMEA），也在强调质量设计（QbD）方法，以改善生物制药。一些计算方法和生物物理技术得到应用，并且开始出现成功设计的例子。同时，人们越来越意识到使用统计和数学建模来改进临床试验设计，以防止不必要的候选药物失败。然而，这仍然是一个非常新生的领域，目前市场上很少有涉及这一主题的书籍。据我们所知，目前还没有书详述计算和分子建模技术在临床前阶段对生物制药药物开发的应用。然而，这一主题的重要性以及提高行业领导者，监管机构，临床医生以及与生物制药药物开发相关的一般科学界公众的认识的必要性不容小觑。除此之外，还需要培训下一代制药，生物物理和医学科学家应对药物行业面临的紧急问题，以及计算的创新用途如何能够产生高效，价格合理且更安全，也方便使用的药物。
本书的目的
本书是解决生物制药开发问题的计算应用的主要参考和教科书。 本书的目标受众是高等院校的药学，医学和生命科学学生和教育工作者，工业研究和发展的中高级管理人员，监管机构和关注公共卫生问题的科学家。 生物制药药物发现和配方专业人士以及对生物信息学和计算生物物理学感兴趣的科学家也可能会对本书感兴趣。
预计本书将由支持美国和国际大学的药学，医学和生命科学学院的图书馆以及投资于生物制药研究和开发的公司购买。 本书也希望本书提高人们对药物科学家计算研究前景的认识，并成为计算机设计在生物制药药物开发和交付中的创新应用的催化剂。
内容说明
第一节：生物制药信息的原理
第1章：生物制药信息学：计算在生物药物开发中的应用
第1章定义了生物制药信息学这一术语，并描述了计算生物物理学在理解生物制药药物开发过程中遇到的挑战中的应用。
第2章：生物模态优化的计算方法
一旦目标被确认为可药物（druggable），就可以使用许多基于小分子和生物学的方式。 优化分子形态的过程对程序的整体成功有影响。 因此，本章回顾了在药物发现早期阶段优化生物方式所涉及的考虑因素。
第3章：理解，预测和减轻翻译后物理化学修改的影响，包括
聚合，关于生物制药产品的稳定性
几种物理化学修饰，例如聚集（aggregation），氧化，脱氨，糖化，糖基化和二硫键的影响，可能对生物制药产品中活性成分的分子完整性产生不利影响。这些不稳定性可能来自多种来源，包括来自药物输送组件的可提取物和浸出物，例如来自小瓶的玻璃/二氧化硅，预先注射的注射器上的硅油和来自注射针的金属离子。本章描述了物理化学降解对生物制药的稳定性，有效性和药代动力学/药效学（PK / PD）的影响，并试图在生物治疗候选物的序列和结构中鉴定潜在的降解位点。本章的一个重要部分是生物治疗药物的商业制造，储存和运输过程中遇到的聚合问题，以及如何通过合理的蛋白质设计来减轻这种问题。本章描述了理解聚集机制和预测蛋白质中聚集倾向区域的计算工作。由于液体生物制药制剂的胶体性质导致的聚集与由于蛋白质分子在制造，运输和储存过程中所承受的损害所需的蛋白质的固有的必要稳定性之间的区别。
第4章：生物治疗药物的临床前免疫原性风险评估
与小分子药物相比，生物治疗药物的一大优势是高度特异性的靶标结合，几乎完全没有非机械性（non-mechanism）毒性。 然而，生物治疗药物（包括重组和血浆衍生的人类蛋白质）的施用常常导致患者的不良免疫反应。 这些反应可以从罕见的短暂的非显着注射部位到危及生命的事件。 另一种常见的免疫反应是抗药物抗体的发生。 本章描述了预测生物治疗药物中B细胞和T细胞免疫表位的计算能力，以及这些工具如何有助于临床前免疫原性风险评估和去免疫生物制剂的设计。
第五章：药代动力学 - 药效学模型在生物制剂开发中的应用
单克隆抗体和其他生物药物在人体组织中的PK / PD和分布取决于它们的序列和结构特性以及给药途径。 本章描述了旨在对生物治疗药物PK / PD进行数学建模的计算工作
第6章：高浓度生物制药药物交付的挑战：建模视角
从患者依从性和便利性的角度来看，皮下递送高浓度生物药物更容易被接受。 然而，这些产品的成功开发需要克服与药物的胶体行为相关的若干挑战，例如粘度（viscosity）和可注射性（syringeability）。 本章重点介绍了解生物治疗中粘度问题的计算工作。
第二节：生物制药工厂的可发展性的实践
第7-9章：最佳实践
这三章描述了三个主要生物制药公司遵循的可开发性评估的最佳实践：诺华，安进和P zer。
第10章：可开发性评估工作降低生物制药开发的风险
一些制药公司和合同研发组织（CRO）开始开发针对提高生物工艺产量的计算机方法，生物物理稳定性和生物制药的安全性。联系了其中一家公司来描述其方法和技术。
参考资料
- 《Developability of Biotherapeutics》
