【8.1.1.3】肿瘤免疫治疗中的新抗原

人类肿瘤中的很大一部分突变在患者之间不以有意义的频率共享，因此可以被认为是患者特异性的。

新抗原特异性T细胞反应性的大规模分析目前已经在大量患者中进行，主要是黑色素瘤。考虑到对在免疫治疗干预中有临床获益的患者的潜在选择偏差，这些分析提供了免疫系统识别由于突变而形成的新抗原的频率的初步估计。从这些分析中可以得出的第一个也是可以说是最重要的结论是，在很大一部分黑色素瘤患者中，基于T细胞的免疫系统对MHC i类限制性新抗原和MHC ii类限制性新抗原都有反应。 从这些分析中可以得出的第二个结论是，在这些肿瘤中，只有很小一部分表达基因的非同义突变导致新抗原的形成，在肿瘤浸润淋巴细胞中可以检测到CD4+或CD8+ T细胞的反应性

大多数人类黑色素瘤的编码DNA每兆碱基(Mb)有10个以上的体细胞突变，这显然足以导致T细胞能看到的新抗原的频繁形成。 基于这些数据，可以被自体T细胞识别的新抗原的形成预计在其他突变负荷高于每Mb 10个体细胞突变的肿瘤中也很常见(对应于表达基因中约150个非同义性突变)(图2)。这一组包含相当大比例的高患病率肿瘤类型，如肺癌和结直肠癌。如果在突变负荷高于每Mb 10个体细胞突变的肿瘤中，新抗原的形成是一个频繁的事件，那么许多突变负荷为每Mb 1到10个体细胞突变的肿瘤可能仍然携带新抗原。 然而，基于这样一个事实，即即使对于每Mb突变负荷约为10个突变的黑色素瘤，T细胞的反应性也并不总是被观察到，突变负荷低于每Mb 1个突变的肿瘤类型似乎不太可能表达可被自体T细胞识别的新抗原

在一个理想的世界里，新抗原将来自基本的癌基因，并出现在大量的患者群体中，既减少了逃逸的可能性，又促进了临床干预，增强了T细胞对它们的反应性。显然，T细胞反应有时确实发生在MHC i类限制性新抗原(30)和MHC II类限制性新抗原上，这些抗原在亚组患者之间共享。与此同时，很明显，至少在黑色素瘤中，大部分新抗原特异性T细胞反应是针对突变蛋白的，这些蛋白本质上是该肿瘤所特有的，不太可能在细胞转化中发挥关键作用(图3，顶部和底部)。新抗原特异性T细胞对患者特异性乘客突变的反应性偏差的一个直接含义是，靶向确定的新抗原可能需要开发个性化的免疫疗法

在最复杂的形式中，癌症免疫编辑可能分三个阶段进行：

1. 消除，先天性免疫系统和适应性免疫系统共同努力识别正在发展的肿瘤，并在其出现临床症状之前将其消灭；
2. 平衡，在消除阶段未被破坏的残余隐匿性肿瘤细胞由于适应性免疫系统的活动而保持在肿瘤休眠状态并进行“编辑”；
3. 逃逸，其中编辑的肿瘤细胞不再被免疫过程识别或控制，开始逐渐生长，诱导免疫抑制肿瘤微环境，然后出现为临床上明显的癌症。

最近的研究表明，T 细胞在形成癌症的免疫原性（即“编辑”肿瘤免疫原性）方面发挥着重要作用，并通过至少两种机制发挥这种作用。

1. 首先，T细胞可以通过免疫选择过程塑造肿瘤抗原性/免疫原性，破坏表达强肿瘤特异性突变抗原的肿瘤细胞，留下表达较弱抗原（其中一些可能仍然是突变肿瘤抗原）或无能力的肿瘤细胞。
2. 其次，在临床前模型中，T 细胞对肿瘤的慢性攻击已被证明可以通过表观遗传机制沉默某些肿瘤特异性抗原的表达 。

引人注目的是，最近的一项研究基于对数千个癌症基因组图谱实体瘤样本的分析，表明，特别是在结直肠癌中，预测与自体 MHC I 类分子结合的突变肽的频率低于偶然预期的频率。 这与基于免疫的选择一致 。 推而广之，细胞外在力量（例如癌症免疫编辑）和肿瘤特异性突变产生的表位的随机性质的结合可能有助于驱动异质突变（并由此推断抗原性），这在某些肿瘤中已被注意到 。 因此，肿瘤的抗原异质性可能解释个体患者对检查点阻断治疗的反应的一些差异。 对检查点封锁产生持久反应的个体可能是那些肿瘤保留足够抗原性的个体，这使得它们对癌症免疫疗法伴随的增强的免疫功能敏感，尽管不受自然发生的抗肿瘤免疫反应的控制

从理论上讲，两个因素应该决定新抗原和非突变自身抗原在癌症免疫疗法（例如检查点封锁和 TIL 疗法）效果中的相对重要性：

1. 首先，T 细胞针对两种抗原类别发生反应的频率；
2. 其次，针对两种抗原类别的 T 细胞特异性反应的相对效力。

如上所述，T 细胞针对新抗原的反应在黑色素瘤中很常见。 此外，一份病例报告表明，抗 CTLA-4 治疗可以增强这种反应性 。 然而，在大多数黑色素瘤患者中也观察到针对非突变共享抗原的 T 细胞反应性，并且在 TIL 治疗和抗 CTLA-4 治疗后已记录了这种 T 细胞反应的扩大 。 因此，尽管小鼠数据表明新抗原特异性 T细胞反应性对于检查点封锁的效果至关重要，但人类数据目前仅与这种可能性一致

参考资料

• Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 69-74. DOI:10.1126/science.aaa4971