【1.3.2】致癌 DNA 病毒

Gross (1951)对鼠白血病病毒病因的早期发现、随后证明逆转录病毒是致病因素以及类似病毒的存在，特别是在牛、猫和各种啮齿动物的淋巴组织增生性疾病中，几十年来都强调了试图在人类癌症中寻找类似的病原体，随后被确定为逆转录病毒。当Stehelin 等人 (1976)证明了逆转录病毒致癌基因的细胞起源，寻找拥有自己的致癌基因并可能与人类癌症有关的agents似乎几乎是奇怪的。

然而，直到今天，除了人类 T 型嗜淋巴细胞逆转录病毒 I 型作为成人 T 细胞白血病的病原体（在日本南部沿海地区流行）之外，不同组的病毒甚至成为一些常见人类癌症的主要因素. 除了丙型肝炎，它们都含有DNA作为遗传物质，属于非常不同的病毒科。大约 15% 的全球癌症负担与这些感染有关。额外的 5% 可归因于细菌（幽门螺杆菌）和寄生虫感染（血吸虫、Opistorchis、Clonorchis）。已知与人类癌症有关的 DNA 病毒类型列于表 1 中。

一、人类癌症病毒的鉴定

• 爱泼斯坦等人最初发现了疱疹型病毒颗粒（爱泼斯坦-巴尔病毒，Epstein-Barr virus），后来与特定的人类恶性疾病有关(1964)。
• 嗜 T 淋巴细胞逆转录病毒 I 型于 1980 年被发现并与成人 T 细胞白血病有关（Poiesz 等，1980；Hinuma 等，1981）。
• Beasley 等人发表的流行病学研究表明，乙型肝炎病毒与肝癌之间存在牢固的联系。(1981)。
• 从 1983 年和 1984 年开始，直接从宫颈癌活组织检查中分离出新型肛门生殖器乳头瘤病毒（Dürst 等，1983；Boshart 等，1984；Schwarz 等，1935））。
• 与人类癌症相关的最新病毒类型是丙型肝炎病毒（Choo 等，1989）和人类疱疹病毒 8 型（HHV-8）（Chang 等，1994）。
• 有充分的理由认为还有其他病毒类型与人类癌症有关：I 型和 II 型人类免疫缺陷病毒会引起严重的免疫抑制并促进其他持续感染引起的癌症，特别是 HHV-8、爱泼斯坦-巴尔病毒和人乳头瘤病毒.

因此，这些agents间接促进了人类致癌作用。此外，特定的皮肤乳头瘤病毒感染可能通过阻断暴露于紫外线的细胞的凋亡间接促进皮肤癌的发生（Jackson 和 Storey，2000）。

目前很难应用严格的标准来鉴定人类肿瘤病毒。通常，这些试剂是严格宿主特异性的，其中一些不能在组织培养条件下维持。因此，科赫假设的应用被证明是不可能的。已经多次尝试重新定义确定病毒在人类致癌作用中作用的标准（Evans, 1976 ; zur Hausen, 1994a ; Vonka, 2000）。由于细胞转化中的直接和间接相互作用模式，出现了主要问题。由于这些原因，区分这两种选择似乎是有用的。如果我们将直接贡献理解为特定病毒癌基因的表达或病毒核酸选择性插入到确定的细胞基因中，则以下标准似乎是有用的（修改自zur Hausen (1994a)）：

• 来自同一肿瘤类型的肿瘤活检和细胞系中相应病毒 DNA 的定期存在和持久性；
• 在组织培养系统或合适的动物系统中证明特定病毒基因或病毒修饰宿主细胞基因的生长促进活性；
• 证明恶性表型取决于病毒癌基因的持续表达或含有病毒序列的宿主细胞基因的修饰；
• 流行病学证据表明，相应的病毒感染是癌症发展的主要风险因素。

为作为间接致癌物的物质制定严格的标准更加困难。此处的评估取决于流行病学数据、解释可能的相互作用模式的实验结果（例如，防止细胞凋亡、扩增其他潜在肿瘤病毒的持久核酸，或相应药剂的免疫抑制）以及临床观察。这里的识别通常更多地是一个似是而非的问题，而不是严格的实验推论。

二、病毒导致癌症的机制

在过去的二十年中，我们对病毒诱导的肿瘤发生的理解大大增加。 The emerging picture reveals a remarkable variation in mechanistic contributions。

• 高危肛门生殖器乳头瘤病毒的两个致癌基因，即 16 型和 18 型 HPV 的 E6 和 E7 基因，通过改变其表达模式、功能性失活或靶向降解来修改大量细胞基因（见评论Mantovani 和 Banks 以及 Münger等人。。然而，此外，它们自身的表达受到细胞因素的严格调控，并取决于受感染角质形成细胞的分化状态。受感染的基底层细胞中这种细胞控制的中断是细胞永生化的主要因素，也是恶性转化的主要因素（zur Hausen综述，1994b，1996）。虽然与永生化（immortalization）相关的事件似乎是由细胞内信号级联的修改引起的，但在恶性转化中，细胞间调节机制受到影响，使恶性细胞对 TNF-α 介导的 AP-1 复合物异二聚化变化无反应（Soto 等人., 1993 , 2000) 并降低它们诱导内源性干扰素-β 合成的能力（Bachmann 等人，2001 年）。

• 爱泼斯坦-巴尔病毒和人类疱疹病毒 8 型感染同样会导致病毒致癌基因的诱导，从而影响大量宿主细胞蛋白。然而，由于修改了其他信令级联（signaling cascade），因此转换机制有所不同。在主要由 Epstein-Barr 病毒核抗原 2 (EBNA-2) 和相关蛋白介导的转化中，EBNA-2 通过与细胞蛋白 RBP-J kappa 相互作用来反式激活 Notch 通路中的基因（Hsieh 等，1996；Strobl 等人，1997 年）。与人乳头瘤病毒相比，细胞因子对病毒基因表达的调节研究较少。然而，一个有趣的观察是细胞myc 的过度表达基因导致相应细胞的 Burkitt 样表型，抑制大多数 EBNA 基因的表达，但允许 EBNA 1 的表达（Polack 等，1996）。 铁汉 14:00:03 乙型肝炎病毒对肝细胞癌发展的贡献目前知之甚少。仍然不可能将这种病毒的直接或间接作用归因于人类致癌作用。尽管乙型肝炎流行地区的大量肝癌活组织检查包含病毒基因组的片段，但到目前为止还没有观察到一致的模式（见评论Arbuthnot 和 Kew，2001）。作为另一种解释，该病毒可能通过介导受影响肝脏的慢性炎症，诱导大量活性氧自由基的产生而起到间接致癌作用。

病毒对致癌作用的其他三种机制贡献模式值得讨论：人类免疫缺陷病毒诱导的免疫抑制之前已经提到过。作为艾滋病流行的结果，继发性病毒相关肿瘤出现成为对感染引起的肿瘤谱的越来越重要的贡献。

• 最近证明几种皮肤乳头瘤病毒类型的 E6 蛋白可预防 Bak 诱导的细胞凋亡（Thomas 和 Banks，1998 年；Jackson 和 Storey，2000 年；Mantovani 和 Banks，本期）可能是另一个最有趣的例子，它间接贡献了病毒感染致癌。高比例的皮肤鳞状细胞癌含有相同的 HPV 类型（Shamanin 等人，1996 年；Astori 等人，1998 年；de Villiers，1998 年）) 虽然它们的拷贝数远低于每个肿瘤细胞一个拷贝。这与以下推测相一致，即这些病毒不是维持转化表型所必需的，而是通过允许紫外线损伤的细胞存活而间接贡献的，否则这些细胞将易于凋亡。

• 已显示单纯疱疹病毒感染可有效诱导多瘤病毒和乳头瘤病毒的持续基因组，即使在感染失败的情况下（Schlehofer 等人，1983 年；Schmitt 等人，1989 年；Heilbronn 和 zur Hausen，1989 年）。类似地，人巨细胞病毒 (CMV) 有效地促进人多瘤病毒 JC 在人成纤维细胞中的复制，尽管这些细胞在没有 CMV 的情况下对 JC 是不允许的（Heilbronn 等，1993）。这些相互作用模式可能代表病毒对致癌作用的额外间接贡献。然而，除了这些实验结果外，现阶段还没有流行病学或临床证据支持这一观点。

鉴于含 RNA 的肿瘤病毒仍然显示出对肿瘤发生的不同机制贡献，我们面临着广泛的各种感染干预措施，以重定向细胞生长模式。

三、我们是否了解所有与病毒感染有关的人类肿瘤？我们是否了解所有人类癌症病毒？

在过去的十年中，可能参与刺激细胞生长的新型病毒的发现大幅增加。这些分离株中的大多数是迄今为止未知的乳头瘤病毒类型，最常见的是来自皮肤鳞状细胞癌 (SCC) 的分析、正常皮肤活检或粘膜表面（Boxman 等人，1997 年；Astori 等人，1998 年；德维利尔斯，1998）。似乎这些病毒中的许多不会引起明显的疾病，并且可能最多会产生不使用放大镜几乎无法检测到的微小病变。除了它们可能通过间接（抗凋亡）功能参与 SCC 之外，它们与其他肿瘤的可能关系仍然未知。1989 年和 1994 年确定了属于不同病毒科的两种病毒类型；丙型肝炎病毒和 HHV-8。两种已知的人类多瘤病毒 BK 和 JC 可能与某些人类癌症有关的可能性仍在讨论中，尽管数据仍然存在争议（参见 Imperiale，本期）。

过去已经表明，许多人类致病病毒在接种到新生啮齿动物中时具有致瘤性（zur Hausen综述，2001 年）。同样，如果在相同条件下接种，许多动物病毒会导致其他动物物种致瘤。牛乳头瘤病毒 1 型和 2 型甚至在自然条件下诱发马和驴的肿瘤（肉瘤）。除了恒河猴病毒 SV40 之外，很少有额外的研究来测试人类癌症是否可能与动物病毒有关。这些药物可能无法在人体组织中复制，但仍能表达早期细胞生长刺激功能。一项仔细研究，将其中一些物质排除为对人类直接或间接的致癌物，仍然缺失。祖尔豪森，2001 年）。

一些人类肿瘤的流行病学模式与传染性病因相一致。例如，这占霍奇金病的 50% 以上，特别是 EBV 阴性肿瘤。其他淋巴瘤和儿童白血病可能代表其他候选人。然而，我们应该记住，对于目前与感染有关的许多肿瘤类型，在分离出负责的病原体之前，流行病学线索是缺失的。例如，胃癌、与丙型肝炎病毒感染相关的肝细胞癌和与 HPV 相关的口腔癌。基于在这个阶段的这些考虑，没有人类癌症可以被排除在传染性病原体的潜在病因学之外，除非其他病因学因素已被牢固地记录在案。

四、观点

将传染原确定为目前全球近 20% 的癌症负担的致病因素，可被视为过去两三年来癌症研究的主要成就之一。除了我们对癌症发展机制的日益了解之外，这些结果的实际后果目前正在显现：它们仅在有限程度上对相应肿瘤的治疗可见，对于诊断和识别有风险的人更是如此，然而，最显着的是用于预防癌症。在乙型肝炎病毒持续存在的高流行地区，出生后早期接种乙型肝炎疫苗的预防价值已经得到认可。针对高风险乳头瘤病毒的疫苗临床试验进展顺利，并揭示了所用疫苗制剂的显着免疫原性。通过抗生素治疗根除幽门螺杆菌感染可能会预防胃癌。因此，患者寻找感染作为致癌因素目前正在取得成效。这在未来几年将更加明显。

参考资料

• H, zur H. (2001). Oncogenic DNA viruses. Oncogene, 20(54), 7820–7823. https://doi.org/10.1038/SJ.ONC.1204958