【9.21】免疫系统和免疫疗法

一、 免疫系统介绍

所有生物体的共同特征之一是能够抵御其生活环境中的挑战。哺乳动物具有复杂的防御系统,可以抵御细菌、病毒和寄生虫,它们构成了免疫系统。免疫系统可以非常广泛地表征为有两个主要分支: 先天免疫 和 适应性免疫.

  • 先天免疫系统是抵御病原体的“第一道防线”,包括巨噬细胞和树突状细胞,它们的部分功能是将抗原呈递给适应性免疫系统中的细胞。
  • 免疫系统的适应性臂由淋巴细胞介导,对病原体具有更高的特异性。适应性免疫系统的关键细胞是 1)辅助性 T 细胞 (Th),它们表达一种称为 CD4 的标记物、2)由 CD8 标记物区分的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和 3)产生抗体的 B 细胞。

被 T 细胞和 B 细胞识别的病原体的分子成分被广泛地称为抗原。

适应性免疫系统已经进化为对与各种外来病原体的初次接触以及与同一病原体的潜在二次接触作出反应。这些挑战塑造了免疫系统的发展,使其具有多样性、特异性和记忆性。

  • 多样性使个体能够对多种可能的病原体做出反应,
  • 同时对特定病原体的元素产生精细的特异性,确保对给定病原体的集中反应,同时最大限度地减少对宿主组织的附带损害。
  • 记忆是免疫系统对先前遇到的病原体做出快速反应的能力,从而避免生病并在不损害宿主的情况下快速清除致病生物。

免疫系统的另一个特点是它通常不会攻击宿主自身的组织。这种对“自我”与“非自我”的认识以及避免攻击自身组织的能力被称为 自我容忍。尽管这些耐受机制对于避免自身免疫至关重要,但它们是抗肿瘤免疫中需要克服的障碍

2 先天免疫

2.1 抗原呈递

先天免疫系统的主要功能之一是将抗原呈递给适应性免疫系统,以协调功能性免疫反应。树突状细胞 (DC) 是高度特化和高效的抗原呈递细胞 (APC)。将 DC 与其他“专业”APC(如巨噬细胞和 B 细胞)区分开来的一个关键功能是它们激活幼稚 T 细胞的能力。抗原通过主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递给 T 细胞。

MHC 由一系列由高度多态性共显性表达基因编码的蛋白质组成。因此,每个个体都表达了个体之间不同的特定 MHC 等位基因组合,并且种群中存在巨大的多样性。MHC分子有两种主要类型。

  • MHC I 类分子几乎在所有细胞上都有表达。
  • MHC II 类分子主要在 APC 上表达,例如巨噬细胞、DC 和 B 细胞,或者仅在炎症的情况下才能被诱导在细胞上表达。

小鼠 MHC I 类分子被称为 H-2K、H-2D 和 H-2L;小鼠 MHC II 类分子是 IA 和 IE。

人类 MHC 由 3 个 I 类分子 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 和 3 个 II 类分子 HLA-DQ、HLA-DP 和 HLA-DR 组成。

  • I 类异源二聚体包含与非多态性 β2-微球蛋白蛋白 (β2m) 非共价结合的跨膜 α-链。。
  • II 类 MHC 分子在细胞表面表达为 α 和 β 异源二聚体。MHC I 类和 II 类分子的 示意图如图 21-1 所示。

图 21–1 在 MHC 分子的背景下,T 细胞识别抗原。T 细胞受体 (TCR) 的 α/β 二聚体识别抗原呈递细胞 (APC) 表面的肽片段。CD4+ T 细胞上的 TCR 结合带有抗原肽的 MHC II 类分子。这种相互作用通过来自 CD4+ T 细胞表面的 CD4 辅助受体与 MHC II 类分子结合而得到稳定。CD8+ T 细胞上的 TCR 结合带有抗原肽的 MHC I 类分子。这种相互作用由 CD8 辅助受体稳定。人和小鼠中 MHC 等位基因的命名列在图的底部。β 2 m,β 2 -微球蛋白。

MHC I 类和 II 类分子的功能是结合和展示用于 T 细胞识别的肽片段。这些肽可能来自自身蛋白质或外源蛋白质。MHC 分子的肽结合裂缝包含分子内多态性最高的区域,并影响可能结合的肽阵列。I 类和 II 类的不同之处在于可以结合裂缝的肽的大小。MHC I 类结合较小的肽片段(8 到 11 个氨基酸),而 II 类呈现较大的蛋白质片段(15 到 18 个氨基酸)。

肽可以被加工并加载到 MHC 分子结合间隙的 3 条主要途径被称为外源性、内源性和交叉呈递途径。这些通路 如图 21-2 所示。外源性途径是 II 类加载的主要途径,而通过内源性和交叉呈递途径加工的蛋白质导致 I 类加载。内源性途径发生在大多数细胞中,而其他 2 条途径(外源性和交叉呈递)主要发生在 APC 中。

图 21–2 APC 中的抗原加工途径. APC 处理抗原有 3 条途径:外源性、内源性和交叉呈递。

  • 外源途径处理在 APC 外产生的蛋白质,并将它们的肽置于 MHC II 类上以供 CD4+ T 细胞识别。来自凋亡小体、细菌和颗粒抗原的蛋白质通过外源途径加工成肽。外源性途径发生在吞噬细胞中,包括 B 细胞、巨噬细胞和树突细胞。
  • 内源性途径将细胞产生的肽置于 MHC I 类的肽结合槽中,供 CD8+T 细胞识别。内源性途径负责病毒肽或自身肽的免疫识别。肽被蛋白酶体从胞质溶胶中的蛋白质上切割下来。然后它们在依赖于与抗原加工相关的转运蛋白 (TAP) 的过程中进入内质网 (ER) 并加载到 MHC I 类上,然后穿梭到细胞表面。该途径发生在大多数细胞中,而不仅仅是 APC,允许感知所有细胞类型中的病毒感染。
  • 交叉呈递途径还将肽加载到 MHC I 类以供 CD8+T 细胞识别,但加工的蛋白质不是细胞内在的,而是从周围环境中摄取的。该途径对于检测感染 APC 以外的细胞的病毒和以肿瘤凋亡小体形式摄取的肿瘤抗原很重要。交叉呈递途径在树突细胞中最有效。

当 APC 通过吞噬作用或受体介导的内吞作用从细胞外获取物质时,蛋白质加工的外源途径就开始了。这种外源性物质最初在酸化的早期内体中通过 pH 敏感蛋白酶进行加工。含有片段化蛋白质的内体最终与含有新形成的 MHC II 类分子的囊泡融合,然后肽在 MHC 分子的裂缝中结合。 MHC II 类是在内质网中产生的。当蛋白质产生时,称为不变链的伴侣蛋白最初占据肽结合沟。当 MHC/不变复合物离开高尔基体时,不变链靶向复合物进入内体途径,在那里称为组织蛋白酶的蛋白酶消化不变链,直到只有一个称为 CLIP(II 类相关不变链衍生肽)的小片段留在结合裂缝中。 MHC II-CLIP 复合物接下来与有助于释放 CLIP 的蛋白质结合,释放肽结合槽,供外部获得的肽占据。在这种肽交换之后,复合物被穿梭到细胞膜上,在那里它可以被 CD4+ Th 细胞识别(Bryant 和 Ploegh,2004 年;Trombetta 和 Mellman,2005 年)。

内源性途径负责将细胞内在蛋白装载到 MHC I 类分子的结合裂缝中。蛋白质被称为蛋白体的大分子复合物消化(参见第 8 章,图 8-9 和第 9 章,图 9-4)。蛋白质体通常处理自身蛋白质,但当细胞暴露于炎性细胞因子,如干扰素-γ (IFN-γ) 或肿瘤坏死因子 (TNF)-α 时,蛋白质体的结构会改变为称为免疫蛋白质体的结构,这在加工肽时更有效,对 MHC I 类肽结合裂缝具有高结合效率。自身蛋白被细胞质中的蛋白体切割成短片段,然后被TAP蛋白复合物穿梭到内质网中。当肽被 TAP 转运蛋白引导到内质网时,它们被加载到空的 MHC I 类分子上,这些分子通过蛋白质 Tapasin 靠近 TAP 复合物。在病毒感染的情况下,源自病毒的肽将被加工并加载到 MHC I 类分子上,从而导致 CD8+ T 细胞检测到病毒。在肿瘤细胞的情况下,源自肿瘤细胞的蛋白质将被加工并通过交叉呈递途径加载到 MHC I 类(Pamer 和 Cresswell,1998)。

T 细胞的有效激活取决于 APC 对抗原的获取以及随后将选定的肽与 MHC 分子结合呈递到细胞表面以供 T 细胞识别。 由于 MHC I 类限制性肽源自细胞内在产生的蛋白质,因此如何针对感染 APC 以外的细胞类型的病毒或细菌启动 T 细胞反应,存在一个难题。 可以发生称为交叉呈递的过程,其中细胞外源蛋白可以被 DC 吸收并呈递在 MHC I 类分子上(见图 21-2)。 该途径对于激活肿瘤特异性 T 细胞至关重要,因为肿瘤细胞通常不是 APC。 对许多肿瘤的可测量 T 细胞反应的存在意味着在某一时刻,DC 可能已经获得了肿瘤来源的蛋白质并将它们加工成 MHC I 类限制性肽,导致初始肿瘤反应性 CD8+ T 细胞的激活(Shen 和摇滚,2006 年)。

2.2 抗原提呈细胞的成熟

APC 可以以未成熟状态或成熟(即激活)状态存在(图 21-3)。APC 的成熟通过识别病原体相关分子模式 (PAMP) 的特化细胞表面受体或细胞内受体发生。这些受体类别包括 Toll 样受体 (TLR)、核苷酸结合域和富含亮氨酸的重复受体 (NLR)、视黄酸诱导基因样受体 (RLR) 和 c 型凝集素(Iwasaki 和 Medzhitov,2010) . 研究最多的受体是 TLR 蛋白家族(Takeda 和 Akira,2005)。TLR 的配体包括病毒/细菌 DNA 和 RNA、细菌脂质和内源性分子,如热休克蛋白和尿酸晶体,它们会提醒免疫系统注意组织损伤。在哺乳动物中至少有 11 个已鉴定的 TLR,其中 9 个在人和小鼠之间是保守的(TLR1 到 TLR9)。TLR4 是特征最好的 TLR 之一;TLR4 的病原体相关配体是脂多糖 (LPS),这是一种存在于革兰氏阴性菌外膜上的分子。正在研究几种 TLR 刺激物用作人体免疫佐剂。例如,药物咪喹莫特(见 21.3.3 ),用于治疗疣,激活 TLR7。由咪喹莫特等药物或病毒感染通过 TLR7 发出信号,导致产生干扰素α TLR9 识别未甲基化的 CpG(胞嘧啶磷酸鸟嘌呤)DNA 结构(Hemmi 等,2000),这在细菌 DNA 中很丰富,但在哺乳动物中很少见。CpG DNA 激活 TLR9 导致细胞因子白细胞介素 (IL)-12 和 TNFα 的产生,这有助于诱导细胞介导的免疫。

图 21-3 DC 成熟和迁移。 DC 是免疫系统最有效的哨兵,在外周组织中迁移以寻求损伤或感染。未成熟 DC (iDC) 的共刺激分子和 MHC 的表达较低。这限制了在没有感染或组织损伤的情况下 T 细胞的不当激活。iDC 具有很强的吞噬能力,​​可以从局部环境中采集抗原。一旦遇到成熟信号,例如 Toll 样受体 (TLR) 家族分子的配体或 CD40 分子的连接,iDC 会增加共刺激分子和 MHC 的水平,并迁移到局部引流淋巴结,在那里它可以与激活 T 细胞。 mDC,成熟树突细胞。

NOD 样和 RIG-I 样蛋白家族(NLR 和 RLR)分别检测细菌和病毒的存在。NLR 蛋白通过与 C 末端富含亮氨酸的重复区域 (LRR) 相互作用来感知细胞质中的细菌产物。细菌衍生产物与 LRR 结合,导致细胞内 NOD 蛋白的构象变化。这种变化激活 NOD 蛋白,通过与半胱天冬酶募集结构域 (CARD) 结合,导致信号激酶募集和半胱天冬酶 (CASP)-1 的激活。这种激活通过激活核因子-κB (NF-κB) 和 AP1 转录因子导致从头细胞因子转录(参见 第 8 章, 第 8.2.6 节)) 和通过 CASP-1 活性激活 IL-1 (Franchi et al, 2009)。RLR 也位于细胞质中,但与病毒衍生的 RNA 序列结合。RLR 系列包含多个成员,例如 RIG-I、MDA-5 和 LGP2。这些蛋白质结合在病毒产生的 RNA 的 5’ 端发现的修饰,而这些修饰在哺乳动物 RNA 中没有。检测细胞质中的病毒 RNA 会激活 NF-κB 和 IRF3(干扰素调节因子 3),从而诱导感染细胞产生炎性细胞因子和 1 型干扰素(Kawai 和 Akira,2008 年)。

通过这些不同的受体家族检测到病原体后,APC 变得成熟并上调 MHC II 类和其他有助于 T 细胞活化的共刺激分子的表达(见图 21-3)。此外,成熟的 APC 被诱导分泌细胞因子和趋化因子,以多种方式促进免疫功能。通过 TLR 的信号传递也会引起 APC 迁移的变化。DC 将改变它们对趋化因子信号的反应,并迁移出外周组织并定位(“归巢”)到淋巴结,从而增加它们遇到对激活 DC 的病原体具有特异性的 T 细胞的机会。单核细胞和巨噬细胞将以相反的模式迁移,进入受感染或受损的组织,参与病原体清除或组织修复,同时充当局部 APC 以维持感染部位 T 细胞的活化。

三、自适应免疫

3.1 淋巴细胞多样性的产生

B 细胞和 T 细胞表达高度特异性的识别抗原的受体。作为基因组 DNA 重排的结果,B 细胞受体 (BCR) 和 T 细胞受体 (TCR) 在每个细胞中独特地产生。 BCR 是可溶性免疫球蛋白(抗体)的膜结合形式,由于结合特定抗原的能力,该细胞在激活后会产生这种免疫球蛋白。BCR 可以以其天然形式与抗原结合,因此 B 细胞可以检测未加工的抗原。相比之下,TCR 不分泌,通过 TCR 刺激可能导致 T 细胞反应的激活。T细胞对抗原的识别也不同于B细胞对抗原的识别。T 细胞不与未加工形式的抗原反应,而是识别结合在 APC 的 MHC 中的肽片段(如上所述;另见 图 21-1 )。这些差异允许 B 和 T 细胞以两种不同的方式保护宿主:直接识别病原体和识别被病原体感染的细胞。

该TCR由2条蛋白链通过二硫键(接合在一起图21-4甲)。该二聚体可以由 α 和 β 链或 γ 和 δ 链组成。αβ TCR 存在于血液和淋巴器官中发现的大多数成熟 T 细胞上,而携带 γδ TCR 的 T 细胞主要存在于皮肤和肠道中。TCR 在细胞表面以一种分子复合物表达,该复合物包括具有细胞内信号结构域的蛋白质(免疫受体酪氨酸激活基序;ITAM):CD3δε、CD3γε 和 TCRζζ 一旦 TCR 与特定的肽/MHC 复合物结合,ITAM 在CD3 和 TCR 分子聚集在一起并启动细胞内信号级联反应。

图 21-4 TCR。A) TCR 由 2 条链组成,α 和 β,每条链包含 2 个由链内二硫键形成的免疫球蛋白结构域。TCR 与二聚体蛋白 CD3δε、CD3γε 和 TCRζζ 相关,并与 αβ TCR 一起构成 TCR 复合物。 ITAM,基于免疫受体酪氨酸的激活基序。 B) TCR 的变量 (V)、多样性 (D)、连接 (J) 和恒定 © 域由相应的基因片段编码,这些基因片段经过体细胞重排以生成 αβTCR 异二聚体。在小鼠中, α 链由 100 多个 V、大约 50 个 J 和 1 个 C 基因片段组成。该 β 链由大约 30 个 V 区和 2 个簇组成,每个簇有 1 个 D、6 个 J 和 1 个 C 基因片段。在 V(D)J 基因重排和转录之后,RNA 被剪接到 C 基因片段。由此产生的信使 RNA (mRNA) 编码 TCR 链,这些链可以二聚化形成完整的 TCR 蛋白。

TCR 链不是作为单个转录本编码的;相反,它们是基因组 DNA 重排的结果,将不同的基因片段聚集在一起并将它们拼接成一个组合外显子(戴维斯,1990;见图 21-4 B)。这种基因组剪接依赖于一种称为重组激活基因重组酶 ( RAG 重组酶),仅在发育中的 T 和 B 细胞中表达(Krangel,2009)。TCRα 链由 2 个独立的重排基因片段组成,在重组过程中聚集在一起。可变 (V) 基因片段通过连接 (J) 基因片段进行重排,并与恒定 © 区一起表达,形成 TCR 的 α 链。β 链有 3 个重排的基因片段:可变区、多样性区 (D) 和连接区,这些区经过重排并与 β 基因座的恒定区一起表达。α 链中的 VJ 和 β 链中的 VDJ 的大量可能组合导致 T 细胞群之间的巨大差异,特别是当每个成熟的 T 细胞将独立地重新排列自己的 TCR 时(Krangel,2009;见图 21– 4乙)。此外,一种称为“N 区多样性”的策略会在重排过程中产生额外的核苷酸,从而增加每个 TCR 可以识别的抗原库。TCR 对结合在 MHC 分子凹槽中的特定肽的特异性由称为互补决定区 (CDR) 的 TCR 区域决定。CDR 与肽/MHC 复合物的相互作用是表达的 V 链组合的结果,也是 VJ 和 VDJ 基因片段配对产生的多样性的结果。

3.2 T 细胞活化

成熟 T 细胞的功能状态取决于它是否表达可以与成熟 APC 表达的肽/MHC 分子结合的受体。T 细胞可以以幼稚 或静止状态存在 ,也可以是 效应 T 细胞,这意味着它们已经与带有同源抗原的成熟 DC 细胞结合,并随后分化为功能性 T 细胞。或者,它们可以是 记忆 T 细胞,它们是先前被激活的抗原特异性细胞,在病原体被消除后仍然存在。这 3 种状态(幼稚、效应和记忆)赋予完全不同的表型和功能特性(图 21-5)。这些发育阶段在 CD8+ MHC I 类限制性 T 细胞谱系中得到了最广泛的研究,因此以下大部分信息将涉及 CD8+ T 细胞;然而,它们也广泛适用于 CD4+ T 细胞。

图 21-5 细胞毒性 T 细胞反应的阶段。 当 DC 被外周的病原体或炎症信号激活时,CD8+ T 细胞免疫反应开始。抗原被 DC 拾取并加工成肽,并通过交叉呈递途径置于 MHC I 类分子上。成熟的 DC 迁移到淋巴结中的 T 细胞区域,在那里它们与原始 T 细胞相互作用。T 细胞识别其与 DC 上 MHC I 类结合的同源肽,从而激活 T 细胞。如果 TCR 信号之后是 T 细胞上的 CD28 与 DC 上的 CD80 和 CD86 相互作用的共刺激,T 细胞将开始增殖,扩大对抗原具有特异性的 T 细胞的克隆。CD8+ T 细胞将通过暴露于导致细胞溶解颗粒形成的细胞因子而武装起来。

大多数 T 细胞反应可以细分为 3 个阶段:激活(也称为启动)、扩张和收缩(图 21-6)。幼稚 T 细胞的激活阈值很高,这意味着当成熟 T 细胞第一次遇到其同源抗原/MHC 复合物时,它的反应很慢,需要几个信号来启动增殖和获得效应器功能。DC 是负责 T 细胞活化的主要细胞。在启动过程中,DC 获得抗原并在感染部位成熟,然后到达引流淋巴结,在那里它进入 T 细胞区域并与驻留在那里的 T 细胞相互作用。“整合素”受体-配体相互作用发生在 T 细胞上的白细胞功能相关抗原 (LFA)-1 和 LFA-2 与 DC 上表达的细胞间粘附分子 (ICAM) 之间。这些相互作用最初会减缓 DC 通过幼稚 T 细胞的迁移,然后帮助使 2 个细胞膜靠近, 图 21-6)。如果成熟的 DC 在其 MHC 分子上呈递一种肽,该肽被 T 细胞上的特定 TCR 识别,则信号将被发送到 T 细胞中。这种抗原特异性识别,连同其他受体配体相互作用,促进功能性 T 细胞反应。导致最佳 T 细胞活化的经过充分研究的分子之一是 CD28。CD28 的配体是 CD80 (B7-1) 和 CD86 (B7-2),它们在成熟 DC 的表面上调。这种 CD28 共刺激信号导致 IL-2 的产生,IL-2 是一种对 T 细胞增殖和存活至关重要的细胞因子(图 21-6)。T 细胞活化还会导致其他几种分子的表达增加,包括 CD154,它是存在于 DC 表面的 TNF 家族成员 CD40 的配体。CD40 与 DC 的结合导致共刺激分子、细胞因子的上调和 DC 存活率的增加,从而延长抗原呈递时间(Quezada 等,2004)。T 细胞和 DC 之间的正反馈回路导致抗原特异性 T 细胞克隆的扩增。这些扩增的 T 细胞现在是功能性效应 T 细胞,可改变其趋化因子和整合素的表达模式;它们离开淋巴结和发炎部位。

图 21–6 T 细胞活化:启动、扩张和收缩。A) 在感知外周组织中的组织损伤或感染后,带有 DC 的抗原迁移到引流淋巴结的 T 细胞区域。DC 和 T 细胞在淋巴结中混合,通过 T 细胞上的 LFA(淋巴细胞功能相关抗原)和 DC 上的 ICAM(细胞间粘附分子)之间的相互作用相互粘附。具有对感染部位获得的抗原具有特异性的 TCR 的 AT 细胞将与 DC 相互作用并通过抗原特异性 TCR 发出信号。同时,T 细胞上的 CD28 会与 DC 上的 CD80 和 CD86 结合。这个信号被称为 共刺激. CD4+ T 细胞将表达 CD40 配体 (CD154),该配体与 DC 上的 CD40 结合,促进带有抗原的 DC 的存活并增加细胞因子的产生。接受这些信号的抗原特异性 CD8+ 和 CD4+ T 细胞将开始分裂。这些扩增的抗原特异性 T 细胞然后移动到外周组织以清除感染。 乙) T细胞免疫反应可以分为几个阶段。当抗原首次呈递给幼稚 T 细胞并首次被诱导扩增时,就会发生引发。随着免疫系统清除抗原水平下降,抗原特异性 T 细胞克隆发生收缩。收缩后,与感染前相比,保留了更多数量的特定 T 细胞。这些细胞被称为记忆 T 细胞,并且具有使它们能够对同一病原体的再感染快速反应的特性。

3.3 T 细胞记忆

在引发 T 细胞反应的病原体被清除后,对该病原体作出反应的效应 T 细胞消失,只留下一小部分特化 T 细胞,称为 记忆 T 细胞。这些细胞在再次遇到合适的抗原时会迅速做出反应,从而提供保护,防止随后受到相同病原体的感染。记忆 T 细胞是 CD8+,可细分为 2 类:效应记忆 T 细胞 (T EM ) 和中央记忆 T (T CM ) 细胞。这些子集可以通过它们的定位、表面分子表达和功能来定义。TCM 细胞存在于次级淋巴组织中。这些细胞表达趋化因子受体 CCR7,表达高水平的 CD62L,并且没有预先形成的裂解颗粒。T CM 细胞很可能代表一组抗原特异性 CD8+ T 细胞,它们准备在第二次遇到其同源抗原时再次扩增。T EM 细胞存在于非淋巴组织中:这些细胞已经形成溶细胞颗粒,并准备在病原体进入部位立即发挥作用。T EM 细胞是根据 CD8+、CD62 低和 CCR7– 的特征来识别的。记忆 CD8+ T 细胞的维持部分依赖于 2 种细胞因子,IL-7 和 IL-15(Kalia 等,2006)

3.4 T 细胞亚群

如果 TCR 对靶细胞表达的 MHC I 类分子呈递的肽具有特异性,则 CTL 是具有直接杀死靶细胞能力的 CD8+ T 细胞。CD8+ T 细胞从静止的幼稚 T 细胞分化为成熟的 CTL 包括形成溶细胞颗粒(见图 21-5)。溶细胞颗粒包含分子穿孔素和颗粒酶家族的蛋白酶。TCR 与 CTL 结合后,溶细胞颗粒与细胞膜迅速融合,释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素在靶细胞膜上形成孔,允许颗粒酶蛋白酶进入。颗粒酶启动靶细胞内蛋白质的裂解,结果是细胞凋亡。

Th 细胞表达 CD4 共受体并识别 MHC II 类分子呈递的肽。Th细胞可以分为几个亚组,这些亚组由它们的功能特性和/或它们产生确定的细胞因子谱的能力来定义(图21-7)。第一个确定的 Th 细胞亚群被称为 Th1 和 Th2 并代表了 CD4+ 成熟 T 细胞分化的 2 个离散途径。Th1 细胞表达转录因子 T-BET(Szabo 等,2000);它们产生高水平的细胞因子 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ,并诱导 APC 产生 IL-12。Th1 细胞主要增强 CD8+ CTL 型反应,重点是消除细胞内病原体,如病毒和细胞内细菌。Th2 细胞介导体液(抗体)反应,通常针对细胞外病原体和寄生虫。Th2 T 细胞产生 IL-4 以及其他细胞因子:IL-4 与其 CD4+ T 细胞上的受体结合导致信号转导和转录激活因子 6 (STAT6) 激活和 GATA3 转录,GATA3 是主要转录因子(参见 第 8 章, 第 8.3.1 节) Th2 细胞功能所需 (Zheng 和 Flavell,1997)。

图 21-7 Th 细胞亚群。 Th细胞表达CD4辅助受体并识别APC的MHC II类分子上呈递的肽。通过 TCR 激活后,T 细胞沿着 4 条分化途径中的 1 条下降,导致不同的效应子功能。当幼稚的 CD4+ T 细胞 (Th0) 在不同细胞因子和信号条件存在的情况下被激活时,这些途径就开始了。已经确定分化途径依赖于由特定转录因子强制执行的转录模式。分化后,亚群产生表征其最终效应子功能的细胞因子的特征集。

一个新发现的 Th 子集被命名为 Th17,因为它能够产生细胞因子 IL-17,据信其作用于局部组织以促进炎症(McGeachy 和 Cua,2008 年)。许多类型的自身免疫性疾病都需要这些细胞(Gutcher 和 Becher,2007 年),它们在抗肿瘤反应中的可能作用引起了人们极大的兴趣(Ji 和 Zhang,2010 年)。

调节性 T 细胞 (Treg) 代表另一种具有抑制免疫反应能力的 CD4+ T 细胞群。该子集是预防自身免疫性疾病的关键。在小鼠中,它们已被证明表达标记 CD25 和 FoxP3,它们的存在取决于转录因子 FoxP3。Tregs 有 2 个主要来源。在胸腺选择过程中会产生一个子集,称为天然 T reg (nTreg)。第二组 Tregs 来源于成熟的外周 CD4+ T 细胞,通过其环境中的信号转化为调节细胞;它们被称为诱导性 Tregs (iTregs)(Jonuleit 和 Schmitt,2003;Josefowicz 和 Rudensky,2009;Sakaguchi 等,2008)。

3.5 抑制 T 细胞活化

需要激活 T 细胞来解决许多感染,但不受控制的 T 细胞激活可能会导致对周围组织的损害。共刺激激活剂和抑制分子之间的平衡能够在适当的时候抑制 T 细胞反应。其中两种抑制分子是细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 (CTLA)-4 和程序性死亡 (PD)-1。

  • CTLA-4 在 TCR 与 T 细胞结合后上调,尽管它在 Tregs 上组成性地被发现。CTLA-4 与 CD28 竞争结合 CD80 和 CD86。研究表明,CTLA-4 对 CD80 和 CD86 的亲和力高于 CD28。APC 表面 CD80/86 的簇向 APC 发送信号以激活称为吲哚胺 2,3-脱氧酶 (IDO) 的酶,IDO 反过来代谢色氨酸并抑制 T 细胞增殖。通过 CTLA-4 信号进入 T 细胞会募集含有 Src 同源域的磷酸酶 (SHP)-1 并中断 TCR 信号。CTLA-4 在抑制 T 细胞反应中的关键作用在经过基因操作而缺乏 CTLA-4 蛋白的小鼠(CTLA-4“基因敲除”小鼠)中很明显,因为这些小鼠会产生严重的自身免疫(Fife 和 Bluestone, 2008)。

  • PD-1 与 CTLA-4 一样,在活化的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞上表达,但始终存在于 Treg 上。有 2 种已知的 PD-1 配体。PD-L1 (B7-H1) 表现出广泛的表达;它存在于许多非造血细胞以及免疫细胞(包括 APC)上。PD-L2 的表达主要限于 APC。已在许多肿瘤中发现 PD-L1 的表达,并且与不良预后相关。通过 PD-1 发出信号会阻断效应 T 细胞的功能和存活。已显示 Treg 表达 PD-1 和 PD-L1(Fife 和 Bluestone,2008)。

3.6 T 细胞耐受性

由于 TCR 的重排是随机的,因此不可避免地会出现对自身抗原特异的组合。胸腺的主要作用之一是产生功能性而非自身反应性 T 细胞。这个过程可以分为两个主要事件(Sebzda 等,1999)。首先,T 细胞必须表达能够与自身 MHC 分子相互作用的 TCR。这个过程称为 正选择 并且对于仅选择那些表达识别自身 MHC 的受体的 T 细胞很重要,因为所有外源肽都由自身 MHC 呈递。作为正选择的结果,选择库中的每个 T 细胞以识别给定宿主中的不同 MHC 分子;选择是基于 TCR 和 MHC 呈递自身肽之间的弱相互作用。基本上不能与自身 MHC 结合的细胞不会通过它们的 TCR 接收任何信号并经历细胞凋亡(“无选择”)。相反,具有对 MHC 呈递的自身肽具有高亲和力的 TCR 的 T 细胞被删除;这个过程被称为“负选择”。或者,一些高亲和力、自我反应的胸腺细胞通过称为无反应性的过程变得耐受 ,导致 T 细胞失活。最后,对自身肽具有高亲和力的 T 细胞也可能分化为 Treg,其在维持外周耐受中起关键作用(Sakaguchi 等,2003)。胸腺细胞选择模型的示意图如图 21-8所示 。

图 21-8 T 细胞选择的阈值。 在胸腺发育过程中选择 T 细胞,因为它们能够在自身 MHC 分子的背景下结合肽,但同时不会被自身肽激活成为效应细胞。TCR 基因的随机基因组重排导致受体对 MHC 结合的自身肽具有不同的亲和力。基本上不能与自身 MHC 结合的 T 细胞不会通过它们的 TCR 接收任何信号并发生凋亡(“无选择”)。与自身 MHC 结合但对自身肽没有强烈反应的细胞完成发育并作为初始 T 细胞进入外周(“阳性选择”)。对自身肽具有中等亲和力的 T 细胞将分化为调节性 T 细胞 (Treg)。最后,产生高亲和力 TCR 的 T 细胞会导致对“自我”的强亲和力,被删除(“负选择”)。

一些自身反应性 T 细胞逃避胸腺中的负选择并进入外周。当某些自身抗原未在胸腺中表达时,该过程很可能发生,因此潜在的自身反应性 T 细胞无法耐受。阻止这些具有自身特异性的 T 细胞被激活的机制可能是 T 细胞固有的,也可能是其他细胞免疫调节的结果。

外周耐受的内在机制包括 缺失 和 无反应性,这类似于发生在胸腺中的自我耐受机制。DCs 有能力在成熟的自反应性 T 细胞缺失或无反应性的“命运”上留下印记。DCs 可以展示从组织中获得的自身抗原,如果 DC 处于静止状态,它会使 T 细胞耐受这些自身抗原。但是,如第 21.2.2 节所述 , DCs 还具有激活免疫系统的能力。允许诱导 T 细胞耐受或 T 细胞免疫的区别是 DC 的“功能状态”:静止或稳态 DC 呈现可导致耐受诱导的肽/MHC 复合物,而成熟或激活的 DC 诱导免疫(Steinman 等,2003)。

诱导耐受性需要一定的自身抗原/MHC 复合物的阈值或浓度(Ohashi,1994)。如果组织特异性抗原未以免疫学可检测水平呈递,则结果是 T 细胞ignorance。在这种情况下,自身反应性 T 细胞以幼稚或无知的状态存在于 T 细胞库中。然而,如果这些细胞在免疫刺激环境中遇到抗原,这些细胞就会被激活以破坏自身组织。这种情况已经在许多模型中得到了实验证明,包括多发性硬化症的小鼠模型,其中髓鞘片段被注射了强大的免疫刺激剂(完全弗氏佐剂 [CFA,complete Freund adjuvant])。在 CFA 诱导的局部炎症背景下,这些髓鞘抗原被呈递给幼稚的自反应 T 细胞。

Tregs 对于维持小鼠和人类的外周免疫耐受至关重要。由于foxp3突变,小鼠缺乏 Treg 表达 基因(Tregs 所需的转录因子),死于严重的多器官自身免疫病。在人类中,损害 Treg 发育或功能的突变与致命的自身免疫性疾病免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X 连锁相关(IPEX;Wildin 和 Freitas,2005)。目前的模型提出 Tregs 是抗原特异性的,但以非特异性方式抑制。这种双重性意味着要正常发挥作用,它们需要遇到自身抗原,然后抑制其区域内具有各种抗原特异性的其他 T 细胞的功能。这种现象被称为“旁观者抑制”。Tregs 以多种方式发挥作用,包括细胞接触和可溶性因子介导的机制。活化的 Tregs 具有通过产生颗粒酶 B 直接杀死其局部环境中的 T 细胞和 APC 的能力,颗粒酶 B 可以进入周围细胞并诱导细胞凋亡(Gondek 等,2005)。这种有针对性的消除可以减少炎症部位激活 T 细胞的数量并终止抗原呈递。Treg 也已被证明通过削弱颗粒胞吐作用来抑制 CTL 的杀伤作用(Mempel 等,2006)。存在于 Treg 上的高水平 CTLA-4 将与 APC 上的 CD80 和 CD86 结合,导致色氨酸代谢酶 IDO 的细胞内水平增加(Orabona 等,2004)。这些高 IDO 水平会导致局部环境中色氨酸的消耗,从而抑制 T 细胞增殖(Munn 和 Mellor,2007)。Treg 还表达高水平的 IL-2 受体 CD25,因此,Tregs 结合 IL-2 比局部区域的其他 T 细胞更快。因此,Tregs 可能部分通过限制附近效应细胞可用的这种 T 细胞生长因子的量来发挥作用。活化的 Treg 也被证明可以分泌抗炎细胞因子 IL-10 和转化生长因子 (TGF)-β(Sakaguchi 等,2009);TGF-β 还具有抗增殖功能,可能有助于限制免疫反应。

四、肿瘤免疫学

如上所述,免疫系统具备识别和消除外来威胁的能力,例如细菌和病毒。然而,研究清楚地表明,免疫系统也能够识别肿瘤并针对我们自己的“自身”组织发起免疫反应。在过去的几十年中,已经设计了许多激活或增强对肿瘤的免疫反应的策略作为癌症的治疗方法。

4.1 肿瘤相关抗原

对推动肿瘤免疫治疗领域向前发展至关重要的一个基本方面是肿瘤相关抗原 (TAA) 的鉴定。TAA是肿瘤细胞优先表达的细胞内或细胞外蛋白质,但通常也可由正常细胞表达。如上所述,这些蛋白质以与非肿瘤来源的蛋白质(例如,自身蛋白质或病毒或细菌蛋白质)相似的方式被加工并呈递在MHC I类和II类分子上。因此,特定的 T 细胞可以通过它们的 TCR 识别 TAA。TAA 的鉴定对于肿瘤免疫学和免疫治疗很重要,因为它允许检测和表征可以识别特定 TAA 的 T 细胞。它还允许设计特异性激活 TAA 特异性 T 细胞的免疫疗法,

4.1.1 肿瘤相关抗原 的鉴定

Boon 及其同事鉴定了第一个 TAA(van der Bruggen 等,1991)。使用从转移性黑色素瘤患者身上分离的一组 CTL 克隆,结合来自同一患者的黑色素瘤肿瘤细胞的各种亚系,作者确定了一个基因,其产物被特定的 CTL 克隆靶向。该基因在正常组织中不表达。此外,来自原始患者的 T 细胞可以识别由其他人类白细胞抗原 (HLA)-A 匹配的患者建立的黑色素瘤细胞系,这些患者也表达相同的 TAA。通过这种方法,鉴定了 TAA 的 MAGE、BAGE 和 GAGE 家族。

其他方法已成功识别出许多 TAA。一种方法被称为SEREX(serological analysis of recombinant cDNA expression libraries; Sahin et al, 1995)。从癌症患者身上采集的血清样本被假定含有识别 TAA 的抗体。由从自体肿瘤细胞中分离的互补 DNA (cDNA) 组成的表达文库被克隆到原核表达载体中。这些文库被用于结合抗体,并且被抗体结合的克隆被分离和测序。然后根据 DNA 序列鉴定抗体识别的 TAA。以多种方式确认鉴定的蛋白质为 TAA,包括评估正常和恶性组织中的蛋白质表达。因此,使用 SEREX 方法确定了重要的 TAA,例如 NY-ESO-1。 肿瘤细胞与正常细胞的比较。这些方法 如图 21-9 所示。

图 21-9 识别 TAA 的方法。A) 来自癌症患者的 CTL 通过以每孔 1 个细胞接种并扩展每个克隆来克隆。自体肿瘤细胞在体外培养并获得各种亚系,其中一些是“抗原丢失”变体。测试 CTL 克隆溶解肿瘤细胞亚系的能力。如果克隆能够裂解一个亚系,但不能裂解另一个亚系,则通过用源自抗原阳性肿瘤细胞的 cDNA 文库转染抗原阴性靶细胞来鉴定由前者表达的抗原。根据 CTL 克隆裂解转染 TAA 的靶细胞的能力,分离编码靶抗原 (TAA) 的 DNA。 乙) 在 SEREX 方法中,由从自体肿瘤细胞中分离出的 cDNA 组成的表达文库被克隆到原核表达载体中。来自癌症患者的血清样本(应包含识别 TAA 的抗体)用于筛选这些文库。然后分离和测序被抗体结合的克隆。其他鉴定 TAA 的方法包括 © 酸洗脱肿瘤细胞中 MHC 结合的肽,随后筛选肽级分以供癌症患者的 T 细胞识别,以及 (D) 基因表达微阵列分析肿瘤中上调的 RNA 转录物细胞与正常细胞的比较。

一旦确定了 TAA,重要的是确定该蛋白质中可以被各种 TCR 识别的肽序列。一种常见的方法是鉴定可由 HLA-A*0201 分子呈递并被人类 T 细胞识别的肽(Kawashima 等,1998)。HLA-A*0201 在白种人中很普遍,并且通常是研究的焦点,涉及结合此 HLA 分子的独特肽。首先,鉴定了含有预计会结合 HLA-A*0201 分子的氨基酸基序的肽。使用 MHC 结合测定验证了结合 HLA-A*0201 的能力。然后测试这些肽从 HLA-A*0201 阳性供体的外周血 T 细胞群中扩增肽特异性 T 细胞的能力。这些扩增是通过用暴露于目标肽的自体 DC 刺激 T 细胞来实现的。在多轮肽刺激后,测试扩增的 T 细胞溶解肽包被的靶细胞的能力。使用这种方法,鉴定了 MAGE-A2、MAGE-A3、癌胚抗原 (CEA) 和人表皮生长受体 (HER)-2/neu 蛋白的多种免疫原性肽。免疫原性 TAA 衍生肽的数据库可在 www.cancerimmunity.org

4.1.2 肿瘤相关抗原的类型

TAA 可分为几大类:(a) 突变抗原,(b) 癌睾丸抗原,© 分化抗原,(d) 过表达抗原,(e) 病毒抗原, (f) 具有独特翻译后修饰的抗原(图 21-10)

图 21-10 肿瘤相关抗原 (TAA) 的类型。 描述了各种类别的 TAA,并给出了每种类型的 TAA 的示例。显示了在正常细胞和肿瘤细胞上的表达。TAA 用红色表示。

突变抗原通常是含有个别患者独有的突变的蛋白质,尽管某些突变是一部分患者所共有的。例如,大约 2% 的实体瘤和 40% 至 60% 的黑色素瘤表达致癌蛋白 B-RAF 的突变形式(参见 第 7 章, 第 7.5.5 节)。绝大多数患者在第 600 位有缬氨酸 → 苯丙氨酸氨基酸取代。突变抗原不一定被 T 细胞识别为独特的,但它们可以作为其他治疗方法(例如,蛋白激酶抑制剂)的靶标。

癌症睾丸抗原的表达仅限于肿瘤细胞和正常胎盘滋养细胞和睾丸生殖细胞,因此代表了免疫治疗的有吸引力的靶点。癌症睾丸抗原包括 MAGE、BAGE 和 GAGE 蛋白,以及通常表达的 NY-ESO-1。

分化抗原是在正常组织和源自特定组织的肿瘤上表达的蛋白质。例如,Melan-A/MART-1 在正常黑色素细胞和恶性黑色素瘤上表达。CEA 在正常结肠上皮以及许多肠道癌中表达。其他分化抗原包括 gp100(黑色素瘤)、酪氨酸酶(黑色素瘤)和前列腺特异性抗原(PSA-前列腺癌)。分化抗原还包括癌胎抗原,例如甲胎蛋白,其在胎儿发育过程中在各种组织中表达并在肿瘤上重新表达。

过表达的 TAA 在各种正常组织以及肿瘤细胞上都有表达,但在肿瘤细胞上的表达更高。例如,Wilms 肿瘤-1 (WT-1) 在一定比例的乳腺癌、肺癌和其他肿瘤细胞中表达。

病毒 TAA 由病毒转化诱导的肿瘤表达。这包括爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 诱发的肿瘤,例如某些淋巴瘤和鼻咽癌,以及人乳头瘤病毒 (HPV) 诱发的宫颈瘤(参见 第 6 章)。

另一类 TAA 由蛋白质组成,与肿瘤细胞相比,这些蛋白质在正常细胞中发生的翻译后修饰不同。T 细胞能够区分具有不同翻译后修饰(例如不同糖基化水平)的相同肽。例如,与正常细胞相比,肿瘤细胞中的粘蛋白 1 (MUC-1) 蛋白通常在肿瘤细胞中糖基化过低。此外,肿瘤相关 MUC-1 上的糖部分往往更短。

4.2 人类肿瘤相关抗原特异性 T 细胞

MHC/肽多聚体试剂的开发使直接检测各种 TAA 特异性 T 细胞成为可能。该试剂通常由可溶性 MHC I 类分子(例如 HLA-A*0201)与感兴趣的肽(例如,源自已知结合特定 HLA 等位基因的肿瘤相关蛋白的肽)折叠在一起(图. 21–11)。每个 MHC 分子都用一个生物素分子共价标记。然后使用链霉亲和素将多个 MHC/肽复合物聚集在一起,链霉亲和素具有 4 个生物素结合位点。该试剂的多聚性质允许与特定 TCR 的更高亲和力结合,并且可以通过荧光染料偶联的链霉亲和素部分的流式细胞术分析检测任何结合的细胞。第一个报道的多聚体是使用 HIV 和 A 型流感衍生的肽合成的(Altman 等,1996)。尽管 MHC/肽多聚体也已使用 MHC II 类分子和 II 类结合肽构建,但它们通常不如 MHC I 类衍生的多聚体(Vollers 和 Stern,2008)。

图 21-11 MHC/肽多聚体的结构。 描绘了 MHC/肽四聚体,其中 4 个 MHC I 类/肽复合物复合在一起。每个 MHC I 类分子都经过生物素化;每个生物素化的 MHC I 类/肽复合物通过生物素分子与链霉亲和素分子结合,并且链霉亲和素分子与荧光染料结合。这些试剂有助于监测肿瘤特异性 T 细胞反应。

使用 HLA-A*0201 MHC/肽多聚体的早期研究能够识别可以识别黑色素瘤相关抗原的外周 T 细胞的存在。这些肿瘤特异性 T 细胞可以直接离体检测,无需使用特定肽进行体外刺激或扩增。通过肿瘤浸润淋巴结的离体染色检测对黑色素瘤相关抗原 Melan-A/MART-1 和酪氨酸酶特异的 T 细胞(Romero 等,1998)。MHC/肽多聚体还用于通过荧光激活细胞分选 (FACS) 分离特定 T 细胞,并且发现这些细胞具有功能性,因为它们可以在体外裂解自体黑色素瘤肿瘤细胞(Romero 等,1998)。

肿瘤特异性 T 细胞的存在和功能也已在其他癌症中得到证实。大量研究表明,一些患有乳腺癌的女性对乳房 TAA 具有预先存在的免疫力。在一项研究中,13 名乳腺癌患者中有 7 名在诊断时具有可检测到的肿瘤特异性 T 细胞反应(Rentzsch 等,2003)。这种反应是通过评估 IFN-γ RNA 转录物对来自乳腺癌表达的几种常见抗原的肽刺激的反应来证明的:MUC-1、HER-2/neu、CEA、NY-ESO-1 和 SSX -2. HER-2/neu 由多种癌症表达,并且已经在表达 HER-2/neu 的癌症(乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌)的患者中证明了对 HER-2/neu 的预先存在的免疫力(Sotiropoulou 等, 2003)。

显然,对肿瘤的免疫耐受是不完全的,因为可以在癌症患者中检测到 TAA 特异性 T 细胞。这些肿瘤特异性 T 细胞是否可以介导抗肿瘤活性,以及​​如何通过治疗干预诱导它们这样做,是成功开发免疫疗法的主要挑战。

4.3 免疫监测

从历史上看,即使在没有治疗干预的情况下,免疫系统也会检查身体并瞄准肿瘤细胞的“免疫监视”概念并不总是被接受。反对免疫监视的早期研究检查了携带“裸体”突变且缺乏胸腺并被认为是免疫缺陷的小鼠的肿瘤发展(Stutman,1974,1979)。发现裸鼠以与野生型小鼠相似的频率发生致癌物(甲基胆蒽 [MCA])诱导的和自发性肿瘤,并得出结论,免疫系统在抑制肿瘤进展方面没有发挥作用。已经确定了可能影响该模型解释的几个因素。首先,现在已知裸鼠仍有一些完整的免疫细胞。第二,先天免疫系统(在裸鼠中完好无损)在抗肿瘤免疫中的重要性已经确立。第三,上述研究中使用的裸鼠的遗传背景(CBA/H 背景)表达了代谢 MCA 的酶的特定同种型。因此,裸鼠可能对 MCA 诱导的肿瘤形成更具抵抗力,这可能掩盖与免疫反应受损相关的任何后果。

许多研究为支持癌症免疫监视提供了强有力的证据(Dunn 等,2004)。使用各种免疫缺陷小鼠表明免疫系统消除了肿瘤细胞:(a)缺乏 Rag 蛋白的小鼠,因此缺乏所有 T 和 B 细胞,(b)缺乏免疫刺激细胞因子干扰素-γ(IFN- γ 受体 1 基因敲除小鼠),和(c)缺乏 IFN-γ 受体信号下游关键细胞内信号分子的小鼠(Statl 基因敲除小鼠)。与免疫活性小鼠相比,这些免疫缺陷小鼠以更高的频率和更快的动力学发展出 MCA 诱导的自发性肿瘤(Kaplan 等,1998;Shankaran 等,2001)。已经提出了一个模型来描述免疫反应在肿瘤进展的各个阶段的作用,包括三个阶段:消除、平衡和逃逸(Dunn 等,2004)(图 21-12)。

图 21-12 癌症免疫编辑的三个 E。 在 Dunn 等人 (2004) 提出的模型中,免疫编辑由 3 个主要阶段组成。在 消除阶段,免疫系统识别肿瘤细胞并介导它们的消除。在 平衡阶段,免疫系统和肿瘤处于动态平衡状态,其中肿瘤细胞的基因组不稳定性和抗肿瘤免疫反应施加的选择压力相结合,导致编辑或“雕刻”肿瘤细胞群。免疫系统消除某些肿瘤细胞导致选择免疫原性较低的肿瘤。在 逃生阶段,出现足够多的肿瘤细胞变异,以至于肿瘤可以逃脱免疫系统的清除。 蓝色,免疫细胞; 橙色/绿色/红色,肿瘤细胞。

在免疫监视的消除阶段,免疫系统识别肿瘤细胞并对肿瘤产生反应。在平衡阶段,免疫系统和肿瘤处于动态平衡状态,其中肿瘤细胞的基因组不稳定性和抗肿瘤免疫反应施加的选择压力相结合,导致编辑或“雕刻”肿瘤细胞群。免疫系统消除某些肿瘤细胞导致选择免疫原性较低的肿瘤。在逃逸阶段,出现了足够多的肿瘤细胞变异,以至于肿瘤可以逃避免疫系统的清除。逃逸可能部分是肿瘤细胞免疫原性降低的结果,例如 TAA 表达降低或 MHC I 类下调,但是有许多机制可以使肿瘤逃避免疫系统。这些机制包括负调节免疫细胞类型、肿瘤细胞产生的免疫抑制因子以及抑制 T 细胞反应的表面受体。

4.4 T 细胞浸润和疾病预后

T 细胞免疫在减少人类临床肿瘤负担方面的重要性部分通过评估肿瘤组织被免疫细胞浸润的研究得到强调。在对肿瘤组织进行免疫组织化学或基因表达分析的许多研究中,数据显示免疫细胞(尤其是 T 细胞)浸润与更好的预后之间存在关联(例如,Galon 等,2006;Tuthill 等,2002;Zhang 等) al,2003 年)。

在此类研究的一个示例中,对 75 个结直肠肿瘤进行了 RNA 表达的基因组分析(Galon 等,2006)。一组 Th1 相关基因的表达水平显示出与肿瘤复发在统计学上显着的负相关,因此表明 Th1 反应抑制了人类肿瘤的进展。在同一研究中,还对由 415 个结直肠肿瘤构建的石蜡包埋组织微阵列中的免疫细胞浸润进行了免疫组织化学。与复发患者相比,未复发患者的 CD3+ T 细胞、CD8+ T 细胞、颗粒酶 B(一种由裂解性 T 细胞产生的细胞毒性颗粒)和 CD45RO(一种 T 细胞活化标志物)的密度较高。在多变量分析中,肿瘤中 CD3+ 细胞的密度被证明是一个独立的预后因素,并且这些 T 细胞标志物被证明是比基于组织病理学的标准分期方法更好的患者生存预测指标。

参考资料

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