【7.8.0.2】ALK

ALK(anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

ALKcDNA含有29个外显子。全长ALK蛋白含有1620个氨基酸，预计分子量为177千道尔顿（kDa）。254个氨基酸激酶结构域由1123至1376位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。

1. 靶点机制 (图 22)

ALK 与众多受体酪氨酸激酶(RTKs)共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶 性转化并无序增殖。ALK 中存在许多不同的基因组变异，包括 ALK 基因融合、扩增和点 突变等，点突变主要发生在 ALK 酪氨酸激酶区。研究药物绝大部分都是针对 ALK 的基因 融合，最常见的融合是 EML4-ALK。2007 年，日本肺癌患者中首次报道了 ALK 基因与棘 皮动物微管相关蛋白样-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)基因融 合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有 EML4 氨基端和 ALK 羧基端，后者包 括 ALK 的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT3 等通路。ALK 融合基因存在不同变异，对 ALK 酪 氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差异。

ALK 融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer，NSCLC)领域。ALK 融合是 NSCLC 的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。相比于 EGFR 经典突变，ALK 阳性(多表现为 ALK 重排)在晚期 NSCLC 中 的发生率相对较低，占 3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随 着 ALK 抑制剂的研究越来越成熟，ALK 阳性晚期 NSCLC 正在逐步实现“慢病化”。第一、 二、三代针对 ALK 的 TKI 上市，极大地延长了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的总生存期。

资料来源:Golding B,Luua,Jones R,Viloria-Petitam.The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase(ALK) in non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Mol Cancer,2018, 17(1):52.doi: 10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455675;PMCID:PMC5817728.

已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼(Crizotinib)、第二代塞瑞替尼(Ceritinib)、 阿来替尼(Alectinib)及 2022 年 3 月刚刚获批的布格替尼(Brigatinib)，适应证为 ALK 阳 性晚期 NSCLC 的一线及后线治疗。首个国产的恩沙替尼(Ensartinib)已于 2020 年底获批 作为二线治疗药物，近期又获得一线治疗的适应证。美国 Turning Point Therapeuti 治疗公司 研发的第四代 ALK 抑制剂洛普替尼(TPX-0005，Repotretinib)和 TPX-0131 正处于研究开 发阶段，初步临床研究结果显示其效力比克唑替尼高许多倍，还对 ROS1、NTRK 和 ALK 阳 性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种 ALK 耐药突变，包括 ALK 复合 突变，并且具有优越的脑渗透性。

2. 临床研究申报概况

ALK 领域的研究一直呈现群雄逐鹿的景象。在原有的 70 余项研究的基础上，2022 年 又新增了 12 项研究，其中 3 项为国际多中心研究，但其中 2 项为阿来替尼以及克唑替尼 之前III期研究中持续获益患者的后续研究。针对III期 NSCLC 放化疗后维持治疗，全球多 中心的III期研究基于生物标志物进行筛选，ALK 阳性肿瘤患者采用阿来替尼，ROS1 阳性 肿瘤患者采用恩曲替尼，对照 PD-L1 的巩固治疗。国内贝达药业针对 ALK 阳性II-IIIb 期 NSCLC 根治术后接受恩啥替尼辅助治疗对比安慰剂的III期临床研究正在进行中，走在了 全球的前列。洛拉替尼在已获批一线及二线治疗 ALK 阳性 NSCLC 的基础上拓展 ROS1 阳性的适应证。山东轩竹的三代国产 ALK 抑制剂 XZP-3621 片进入II期临床研究，主要 包含晚期一线、一线仅接受过克唑替尼以及既往使用过其他 ALK 抑制剂的 ALK 阳性 NSCLC 三个队列。丽珠医药新研发的针对 ALK、ROS1、NTRK 多靶点的 LZ001 片开启 针对以上三个靶点实体瘤的I期探索性研究。 另外，北京赛林泰还有一项针对晚期胰腺癌一线、维持以及二线治疗的 CT-707 颗粒 联合吉西他滨和特瑞普利单抗的多队列研究，CT-707 颗粒的靶点包括 ALK，FAK，IGF1R 和 PTK2B，目前针对 ALK 阳性 NSCLC 已开展了多项临床研究。

3. 简评

2022 年 NMPA 批准了多个 ALK 抑制剂，包括晚期 NSCLC 一线的恩沙替尼、布格替 尼和晚期肺癌一线及二线的洛拉替尼。后续再进行晚期 ALK 阳性 NSCLC 的研究，想做 到优效性结果的难度将明显增大。所以我们看到今年新开研究的方向逐渐转向局限期的 肿瘤，基于生物标志物的泛瘤种治疗策略和其他瘤种的探索也是今后研究的方向。

参考资料

• https://baike.sogou.com/v70297960.htm?fromTitle=ALK
• 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述