【7.5.2.1】BCMA

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种血液癌症,排在霍奇金淋巴瘤之后,MM是第二常见的血癌,也是第14大最常见的癌症。尽管发现了许多药物,包括下一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体,MM仍然是一种不治之症。然而,由于B细胞成熟抗原(BMCA)的靶向治疗,标准治疗后难治或复发患者的骨髓瘤治疗领域进入了一个新时代。

BCMA是肿瘤坏死因子受体家族的成员,在成熟B淋巴细胞和浆细胞中高表达,BCMA作为治疗靶点具有很好的前景。多种BCMA靶向治疗,如抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体和嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗已经进入临床阶段。富有希望的临床结果可能会缩小未满足临床需求的差距,以进一步改善严重治疗的MM患者的预后,并有可能改变新诊断和难治性MM的模式。

一、BAFF/APRIL/BCMA功能轴

B细胞激活因子(BAFF;BLyS;TALL-1)和APRIL(一种增殖诱导配体)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的两个同源成员,它们在红斑狼疮、类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病的病理学中的作用受到了广泛的关注。也有证据表明,骨髓微环境中这两种细胞因子的产生对骨髓瘤细胞的生存和增殖起着关键作用。此外,多发性骨髓瘤的进展和预后与BAFF和APRIL血清水平相关。BAFF和APRIL都是位于骨髓瘤细胞表面跨膜激活剂和钙调节剂:亲环素配体相互作用因子(TACI)和B细胞成熟抗原(BCMA)这两个TNF受体家族成员的配体。此外,BAFF还与第三种骨髓瘤细胞受体BAFF-R结合。

BAFF和APRIL的两种抑制剂,atacicept和tabalumab,都已经在一些免疫相关的条件下进行了研究,包括MM,但在任何试验中都没有显示出实质性的疗效。此外,由于在1期研究(NCT03340883)中未能获得目标人群的临床反应,曾被认为具有MM临床发展可能性的人源化抗APRIL抗体,已放弃针对骨髓瘤的进一步研究。

目前,MM的BAFF/APRIL/BCMA功能轴的大部分治疗方向都集中在BCMA这个靶点上,特别是在三个免疫治疗前沿:作为单抗治疗(裸抗和抗体偶联药物);作为双特异性抗体的一个组成部分;以及CAR-T细胞疗法。

二、BCMA

BCMA(CD269;TNFRSF17)也是肿瘤坏死因子受体超家族的一员,于20世纪90年代初首次被发现。这种184个氨基酸的糖蛋白在B细胞成熟和分化为浆细胞中起主要作用。从结构上讲,BCMA由三个主要结构域组成:胞外段(氨基酸1-54,在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接)、跨膜区(氨基酸55-77)和胞内段(氨基酸78-184)。在正常人体组织中,BCMA蛋白和mRNA几乎只发现在浆细胞上,并且在浆细胞恶性转化过程中选择性地过度表达,促进肿瘤细胞生长、存活和耐药性的发生,主要通过激活NFκB、AKT、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、STAT3,和MAPK细胞内信号转导级联反应。无论是细胞系还是患者样本,BCMA在MM细胞表面的一致性上调和唯一性,使得BCMA成为MM药物发现和开发的一个引人注目的目标。此外,一些研究提供了大量证据,表明使用膜结合BCMA测量不仅可以作为MM诊断和预后的生物标志物,而且可以作为治疗反应的可能预测因子。研究还发现BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段(从未治疗到复发)的表达水平相似,这表明BCMA可能是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。

可溶形式的BCMA(sBCMA)是由于γ-分泌酶的裂解而从血浆细胞表面脱落的结果,在MM患者中升高,并与不良的临床结果相关。sBCMA由细胞外结构域和BCMA的一部分跨膜结构域组成,它不仅降低了靶抗原的密度,而且还提供了一种可溶性诱饵,能够限制目前正在开发的抗BCMA药物的效力。这一潜在的障碍刺激了对γ-分泌酶抑制剂的研究,γ-分泌酶抑制剂在寻找治疗阿尔茨海默病和一些Notch高表达癌症药物方面已经取得了显著的作用,并提高了BCMA导向疗法的效果。

三、各种研发管线

略。。

参考资料

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