【7.7.3.1】BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
一、什么是酪氨酸激酶
酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TKs) 是细胞信号传递过程中的重要因子, 与细胞生长、分化、增殖密切相关，其异常活化可以导致肿瘤的发生。TKs能在细胞内蛋白质小分子上添加磷酸基团，改变蛋白质的形状，直接或间接调节蛋白质活动。根据TKs是否存在细胞膜受体，将其分为受体型和非受体型。
受体型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。
RTKs的激活机制：RTKs配体（如EGF）在胞外与受体（如EGFR）结合并引起构象变化，导致受体（如EGFR）二聚化（dimerization）形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体（如EGFR）本身的酪氨酸激酶活性。
二、BCR/ABL激酶抑制剂是如何发挥抗肿瘤作用的？
BCR/ABL激酶（兰色）有两个结合位点，一个结合ATP（黄色），一个结合底物（粉色），在两个位点结合后，磷酸基团（绿色）从ATP转移到底物上，使底物酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）可以选择性地阻断ATP与BCR/ABL激酶结合位点，有效地抑制BCR/ABL激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活，进而阻止了一系列的信号传导，引起BCR/ABL阳性的细胞凋亡。
三、BCR/ABL激酶抑制剂的发展历史
造2001年第一个BCR/ABL激酶抑制剂——伊马替尼，也是人类肿瘤肿瘤历史上第一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。伊马替尼的出现具有划时代的意义，将CML的十年生存率从以前的不到50%，增加到了现在的90%左右。后续随着肿瘤细胞对一代ABL激酶耐药性的出现，第二代，第三代ABL激酶抑制剂也陆续应运而生。
四、目前国内外上市的ABL激酶抑制剂包括哪些呢？
目前上市的ABL激酶抑制剂包括伊马替尼（格列卫，格尼可，昕维），达沙替尼（施达赛，依尼舒），尼洛替尼（达希纳），博舒替尼（Bosulif），普纳替尼（Iclusing）；即将上市的有诺华的ABL001和亚盛医药的耐克替尼（商品名奥雷巴替尼）。这些BCR/ABL激酶抑制剂，作用的靶点并非只是BCR/ABL激酶，因此，适应症也包括一些费城阳性的CML和ALL之外的肿瘤性增殖异常性疾病。
参考资料
