【7.8.6.1】BIRC5
BIRC5(baculoviral inhibitor of apoptosis protein repeat containing 5, 杆状 病毒凋亡抑制因子重复序列 5)
1. 靶点机制(图 1)
人凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis protein，IAP)基因家族共有 8 个成员，其中 BIRC5，又称生存素(survivin)。它是既参与有丝分裂又影响细胞凋亡的肿瘤相关基因。 BIRC5 是一个由 142 个氨基酸组成包含多功能域的小分子蛋白质，在有丝分裂过程中它 可通过其 BIR 结构域残基与组蛋白 3 直接相互作用使染色体乘客复合物(chromosomal passenger complex，CPC)靶向着丝粒，使极光激酶 B 磷酸化一系列蛋白质，从而确保在 分裂后期分离之前染色体排列正确。另外，它可通过保持微管的完整性而抑制细胞凋亡， 并通过超分子组合在着丝粒中调节细胞周期和凋亡。此外，它还有多种非有丝分裂伴侣， 均有可能影响其稳定性和功能。尽管目前对于 BIRC5 抑制凋亡的具体机制尚不明确，但 比较明确的是，它可参与调节有丝分裂、凋亡、自噬、迁移、代谢和血管生成等过程，因 此，可通过多种途径促进肿瘤细胞存活和转移。
BIRC5 在胚胎发育组织以及大多数肿瘤组织中高度表达，而在成人正常组织中却极 少表达，这种显著的差异表达使它成为肿瘤治疗领域中备受关注的靶点。然而，迄今尚无 临床获批的特异性抗 BIRC5 的药物。目前该靶点的研究多集中在:
- survivin-伴侣相互作 用蛋白抑制剂。
- survivin 同源二聚体抑制剂。
- survivin 基因转录抑制剂。
- survivin mRNA 抑制剂。
- survivin 免疫治疗等领域。
资料来源:
- Wheatley SP,Altieri DC.Survivin at a glance[J].J Cell Sci,2019 4，132(7):jcs223826.doi:10.1242/jcs.223826.
- Saleem M,Qadir MI,Perveen N,et al.Inhibitors of apoptotic proteins:new targets for anticancer therapy[J].Chem Biol Drug Des,2013，82(3):243-251.doi:10.1111/cbdd.12176.
- Frazzi R.BIRC3 and BIRC5:multi-faceted inhibitors in cancer[J].Cell Biosci,2021, 11(1):8.doi:10.1186/s13578-020-00521-0.
- Li F,Aljahdali I,Ling X.Cancer therapeutics using survivin BIRC5 as a target:what can we do after over two decades of study? [J].J Exp Clin Cancer Res,2019,38(1):368.doi:10.1186/s13046-019-1362-1.
2. 临床研究申报概况
目前全球范围内尚无靶向 BIRC5 相关药物获批上市，在 2022 年度申报的临床研究中， 仅有 2 项涉及 BIRC5 靶点的早期临床研究(II期)，分别为复星医药引进的肿瘤疫苗 SurVaxM 联合替莫唑胺辅助治疗初诊的胶质母细胞瘤的前瞻性随机安慰剂对照试验，和智 康博药的一项溴塞派铵(sepantronium bromide)治疗复发/难治性c-MYC重排高级别B细 胞淋巴瘤患者的II期、多中心、开放性、剂量范围探索研究。其中后者溴塞派铵严格意义 来说不属于 BIRC5 的直接抑制剂，它是通过抑制 BIRC5 基因启动子的转录而抑制内源性BIRC5 的表达;同时也有研究发现，它还能通过抑制去泛素化酶活性促进 c-MYC 蛋白的降 解，因此，该药物也有一定潜力用于治疗复发/难治性 c-MYC 重排高级别 B 细胞淋巴瘤。
图 1 BIRC5(Survivin)的结构和可能的作用机制 图片来源:Wheatley SP,Altieri DC.Survivin at a glance[J].J Cell Sci,2019,132(7):jcs223826.doi:10.1242/jcs.223826.
3. 简评
自 1997 年 BIRC5(survivin)靶点首次被报道以来，此后 20 余年一直备受肿瘤学家和 细胞生物学家的关注。
- 它既是细胞增殖所需的重要蛋白质之一，又是干扰程序性细胞死 亡(细胞凋亡)的重要蛋白。
- 它在肿瘤组织与正常组织中具有显著的差异表达;因此， 它理论上是一个有潜力的肿瘤治疗新靶点。
然而，针对它的药物研发历程却异常艰辛，因 为它本身缺乏固有的催化活性，且在结构上缺乏可容纳小分子拮抗剂的深“口袋”，并曾 被视为“不可成药”的癌基因。但随着对该靶点研究的深入，它作为杰出的分子合作者的 身份被确认，随后靶向蛋白质相互作用的药物和肽的开发也进入了快速发展期，药物作用 机制集中在直接抑制、抑制其伴侣蛋白、抑制其转录、竞争性结合肽及 BIRC5(survivin) 疫苗等领域，目前上述药物均处于早期临床研究阶段，靶向 BIRC5 治疗肿瘤的临床价值 仍需更多的临床研究数据来验证。
参考资料
- 《2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》
