【7.8.1.4】c-Kit

c-Kit(c-Kit-proto-oncogeneprotein，原癌基因蛋白 Kit)

1. 靶点机制(图 34)

图片来源:Stankov K, Popovic S, Mikov M. C-KIT signaling in cancer treatment[J]. Curr Pharm Des,2014,20(17):2849-2880. doi:10.2174/13816128113199990593.

c-Kit 是编码受体酪氨酸激酶蛋白的基因，称为酪氨酸蛋白激酶 Kit、CD117 或肥大/ 干细胞生长因子受体(stem cell factor receptor，SCFR)。c-KIT 蛋白通过激活各种信号通 路，对细胞的增殖、分化、存活及迁移起着重要的作用。Kit 属于III 型受体酪氨酸激酶， 它与干细胞因子(stem cell factor，SCF)结合，当该受体与 SCF 结合时，c-Kit 会发生二 聚化，二聚化的单体相互在 Y568、Y570 和/或 Y823 发生自身磷酸化激活其内在的酪氨 酸激酶活性，进而磷酸化并激活信号转导分子，从而激活下游信号通路，引起细胞生长和 分化。一些含有 SH2 和蛋白酪氨酸结合域的蛋白，如蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1，细胞因 子抑制剂 6 等，是 c-Kit 活性的负调控蛋白。已有研究表明，c-Kit 的功能丧失突变会导致耳聋、便秘等;而获得功能的突变则与胃肠基质瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病等 疾病有关。临床上已广泛使用针对酪氨酸激酶 c-Kit 的小分子抑制剂来治疗相关的肿瘤， 如伊马替尼、多靶点激酶抑制剂索拉非尼和苏尼替尼，也抑制 c-Kit 的活性。

2. 临床研究申报概况

c-Kit 基因突变与表达过度可激活其下游的 Ras/Raf/MEK/ERK 与 PI3K-AKT-mTOR 信 号通路，促进肿瘤的发生与发展。在我国，c-Kit 基因的突变率高于世界上其他国家，因 此，以 c-Kit 为靶点的分子靶向药对于我国的恶性肿瘤患者十分重要。虽然 c-Kit 是一个 非常老的靶点，2022 年我国申报的临床研究仍有 23 项，大多数属于仿制。这些药物包括 伊马替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、帕唑帕尼、尼洛替尼。此外，达沙替尼用于治疗对甲磺 酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期 (急粒变和急淋变)成年患者 3 个临床研究也正在进行中。

3. 简评

c-Kit 是一个很有潜力的靶点，在胃肠基质瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、转 移性结直肠癌、肝癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤中均有作用于此靶点的药物被发 现，并进入临床研究。甲磺酸伊马替尼上市 10 多年，一方面虽改善了患者的生存和预后， 但另一方面也出现了部分患者不能耐受或出现耐药等反应，尼洛替尼、达沙替尼等用于伊 马替尼耐药的靶向药目前在国内研究已进入仿制阶段;未来，瑞戈非尼、仑伐替尼、帕唑 帕尼、安罗替尼、Sitravatinib、西奥罗尼、XY0206、法米替尼等对 c-Kit 有抑制作用的靶 向药物可能会进行探索。第二代或第三代的 c-Kit 抑制剂可为耐药的肿瘤患者提供更多治 疗机会。

参考资料

• 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述